Sănătate, medicină, stil de viață sănătos. Hepatotoxicitate indusă de medicamente Produse chimice hepatotoxice

AINS ca medicamente potențial hepatotoxice

După cum se poate observa din datele din Tabelul 2, majoritatea medicamentelor cu potențial ridicat de dezvoltare a hepatotoxicității sunt utilizate din motive de sănătate în spitalele specializate, ceea ce înseamnă că este posibilă monitorizarea funcției hepatice în dinamică. Din masa totală medicamente unele AINS ies în evidență în special. Sunt repartizați destul de larg. Mai mult, majoritatea medicamentelor din acest grup pot fi achiziționate din farmacii fără prescripție medicală. În consecință, pacienții pot recurge la medicamentul „a plăcut” de câte ori consideră de cuviință, chiar și în absența unor motive întemeiate. Mulți pacienți le recomandă prietenilor și rudelor lor, concentrându-se pe eficacitatea medicamentului, nu pe siguranța acestuia. Medicii cu atenție deosebită ar trebui să efectueze selecția AINS în următoarele situații:

• pacienti reumatologici si neurologici (riscul creste in paralel cu durata internarii);


• cabinet ortopedic și stomatologic (intensitate mare a durerii, terapie combinată sau în doză mare);
• pacienți care abuzează de alcool (se așteaptă o creștere a riscului de insuficiență hepatică);
• pacienți polimorbidi (risc de interacțiuni medicamentoase);
• antecedente de boli cardiovasculare (este necesar să se țină cont de utilizarea paralelă a aspirinei în doze mici; utilizarea limitată a medicamentelor din clasa coxibs2 din cauza riscului crescut de a dezvolta infarct miocardic).

În această revizuire, vom lua în considerare medicamentele din grupa AINS disponibile pe piața internă3, care se caracterizează prin cel mai mare potențial de dezvoltare a reacțiilor hepatotoxice (Tabelul 3). Sulindak (Clinoril). Este folosit în practica clinică modernă destul de rar, în mare parte datorită riscului ridicat de reacții hepatotoxice. Sulindac inhibă competitiv transportul canalicular al sărurilor biliare, care servește drept bază pentru dezvoltarea leziunilor hepatice colestatice.

Paracetamol (Acetaminofen). Potrivit statisticilor, acest medicament este unul dintre liderii în numărul de cazuri de hepatotoxicitate și nefrotoxicitate. Numai în SUA, utilizarea paracetamolului duce la dezvoltarea a 1600 de episoade de insuficiență hepatică acută pe an. Cele mai multe dintre ele sunt asociate cu supradoze, aport prelungit necontrolat și interacțiune cu alcoolul, iar în acest din urmă caz, cazurile de insuficiență hepatică fulminantă nu sunt neobișnuite atunci când sunt utilizate în doze mai mici de 4 g pe zi.

Trebuie remarcat faptul că paracetamolul este cel mai periculos atunci când este utilizat la persoanele cu alcoolism, datorită activității ridicate a sistemului citocromului P450 și a proteinelor nucleofile ale hepatocitelor, care duc la formarea metaboliților toxici. În același timp, atunci când este utilizat la copii, medicamentul este practic sigur, datorită metabolismului predominant prin glucuronidare, care nu duce la formarea de metaboliți toxici.

Nimesulid (Nise, Nimulide, Nimesil). Acest medicament, aparținând grupului de inhibitori preferențiali ai ciclooxigenazei-2 (COX-2), necesită o acoperire specială. La un moment dat, s-au pus mari speranțe în medicamentele din clasa inhibitorilor COX-2, a căror acțiune ar trebui limitată la focalizarea inflamației, care erau în mare măsură justificate. Utilizarea AINS selective a redus cu adevărat riscul de reacții adverse, în primul rând un efect nedorit asupra tractului gastrointestinal. Dar în curând, în multe studii clinice, s-a descoperit că inhibitorii COX-2 extrem de selectivi (coxibs) pot provoca grave complicatii cardiovasculare, după care majoritatea au fost retrase în grabă de pe piață (rofecoxib, valdecoxib, lumiracoxib), iar celor rămași se recomandă o oarecare vigilență clinică (de exemplu, Arcoxia). După o poveste de mare profil cu coxibi „duri”, interesul medicilor și pacienților a trecut la inhibitorii COX-2 „moi” - nimesulid și oxicam (Movalis), care s-au dovedit bine din punct de vedere al siguranței cardiace.

Nimesulida are o activitate antiinflamatoare și analgezică pronunțată, care este determinată nu numai de inhibarea COX, ci și de scăderea producției de citokine. Efectul antipiretic al nimesulidei diferă de cel al altor inhibitori de COX. Este determinată nu numai de scăderea sintezei prostaglandinelor, ci și de inhibarea activării neutrofilelor, inclusiv a celei cauzate de aderența acestora. În plus, nimesulida reduce producția de radicali liberi și activarea enzimelor lizozomale.

Dezvoltat în SUA, dar niciodată înregistrat ca medicament acolo, nimesulida a câștigat o mare popularitate în Europa. Această împrejurare se explică prin eficiența sa ridicată în ceea ce privește controlul durerii chiar și la pacienții dificili, inclusiv cei care au suferit traumatisme, cu osteoartrită severă și dureri de dinți. În același timp, riscul de a dezvolta leziuni erozive și ulcerative ale mucoasei gastrointestinale în timpul tratamentului cu nimesulid părea să fie chiar mai mic decât în ​​cazul utilizării unor astfel de inhibitori COX-2 extrem de selectivi precum celecoxib și rofecoxib. Datorită faptului că mulți medici (în special ortopedii, chirurgi și stomatologi) din Italia și Portugalia au început să prescrie nimesulida la aproape toți pacienții cu dureri severe, la începutul secolului al XXI-lea în aceste țări nimesulida a ieșit pe primul loc în vânzările în rândul AINS. .

Cu toate acestea, treptat, atitudinea față de nimesulid în țările europene a început să se schimbe, iar motivul pentru aceasta a fost raportarea dezvoltării reacțiilor hepatotoxice, inclusiv insuficiență hepatică fulminantă, pe fundalul utilizării sale. În același timp, reacțiile hepatotoxice asociate cu administrarea nimesulidei sunt deosebit de dificile și în unele cazuri se termină cu un rezultat fatal, chiar și atunci când sunt tratate folosind metode extrem de eficiente, cum ar fi sistemul de adsorbție-recirculare moleculară (MARS).

Aparent, dintre toate AINS prezente pe piața internă, nimesulida este cel mai hepatotoxic medicament. Potrivit unui studiu realizat în Finlanda, efecte secundare pe fondul luării nimesulidei a apărut de o sută de ori mai des decât în ​​cazul utilizării altor AINS. În Spania, au fost raportate aproximativ zece cazuri de hepatotoxicitate pentru fiecare milion de plicuri de nimesulid vândute. Leziunile hepatice cu utilizarea nimesulidei se dezvoltă, de regulă, la 1-4 luni după începerea administrării, cu toate acestea, apar și reacții hepatotoxice întârziate cu până la 8-14 luni. Insuficiența hepatică acută poate fi însoțită de anemie hemolitică severă, precum și insuficiență renală.

Până în prezent, mecanismul de afectare a ficatului pe fondul utilizării nimesulidei nu este complet clar. Principalii factori asociați cu dezvoltarea reacțiilor hepatotoxice sunt vârsta pacienților, precum și sexul (feminin). Din punct de vedere morfologic, leziunea hepatică indusă de nimesulid se manifestă ca punte și necroză centrilobulară; în unele cazuri, poate fi observată și leziune hepatică colestatică.

recuperarea durează mult timp, în unele cazuri până la 16 luni. Adesea singurul metoda eficienta tratamentul insuficienței hepatice fulminante induse de nimesulid este transplantul hepatic. În legătură cu riscul ridicat de reacții hepatotoxice, înregistrarea nimesulidei a fost anulată în Finlanda (2002) și în Spania, în timp ce autoritățile de supraveghere au inițiat o investigație specială.

În septembrie 2007, Agenția Medicală Europeană (EMEA) a emis un regulament special privind hepatotoxicitatea nimesulidei, care sublinia că perioada de utilizare a nimesulidei nu poate depăși 15 zile, iar toate pachetele de nimesulide care conțin mai mult de 30 de doze de medicament trebuie să fie retrase de pe piață din cauza unui risc ridicat de afectare a ficatului. În SUA, datorită poziției active a FDA, așa cum sa menționat mai sus, medicamentul nu a fost niciodată înregistrat. Acest exemplu a fost urmat de autoritățile de reglementare ale mai multor țări (Canada, Australia, Marea Britanie, Noua Zeelandă).

În plus, au fost ridicate întrebări cu privire la siguranța nimesulidei pentru organe. tract gastrointestinal. Au existat rapoarte că, pe fondul utilizării sale pe termen lung, se pot dezvolta multiple perforații ale intestinului subțire și gros. O posibilă explicație este efectul topic al nimesulidei asupra peretelui intestinal din cauza solubilității sale insuficiente.

despre care autorii cred că inhibarea COX-2 de către nimesulid în mucoasa intestinală deteriorată poate încetini vindecarea eroziunilor și ulterior potența perforarea și penetrarea ulcerelor. Alte reacții adverse ale nimesulidei au fost reacții cutanate severe (inclusiv erupții pustuloase exantematoase acute, elemente eritemato-squamose), precum și infiltrate eozinofile în plămâni).

umedp.ru

Necroza hepatocitelor

Necroza acută a hepatocitelor cu activitate ridicată a transaminazelor în sânge poate fi cauzată de multe medicamente, dintre care cel mai faimos este paracetamolul. Inflamația nu este întotdeauna prezentă, dar de obicei însoțește necroza în leziunile cauzate de diclofenac (AINS) și izoniazidă (un medicament antituberculos). Cu afectarea ficatului cauzată de alopurinol, este posibilă formarea de granuloame. Necroza acută a hepatocitelor a fost raportată, de asemenea, cu anumite remedii pe bază de plante, inclusiv Dubrovnik, comfrey și jin bu huan. În plus, unele medicamente, cum ar fi cocaina și ecstasy, pot provoca hepatită acută severă.

Necroza hepatocitară indusă de medicamente nu se distinge clinic de necroza cauzată de alte cauze, cum ar fi infecția virală sau ischemia. Prin urmare, în astfel de cazuri, este important să colectați un istoric complet al medicamentelor, Atentie speciala reacții alergice, cum ar fi erupții cutanate sau eozinofilie.

Diagnostic de obicei, pe baza istoricului de droguri, după ce studii serologice și alte studii au exclus altele motive posibile(infectii virale, ischemie).

Severitatea leziunii poate fi diferită - de la modificări minime până la necroza acută a ficatului. Medicamentele, în special paracetamolul, sunt responsabile de 20-50% din cazurile de necroză acută a ficatului.

Cercetare de laborator. Activitatea AST și ALT este de obicei crescută de 2-30 de ori. Aceste enzime intră în sânge din citoplasma hepatocitelor deteriorate sau pe moarte.

O biopsie hepatică precoce percutanată poate ajuta la determinarea tipului și severității leziunilor hepatice.

• Tetraclorura de carbon și medicamentele precum paracetamolul și halotanul provoacă necroză centrilobulară.
• Aspirina și alte AINS, diuretice tiazidice, acid nicotinic, clofibrat, gemfibrozil, oxacilină, medicamente care conțin o grupă de sulfonamide, rifampicină, ketoconazol, fluorocitozină, zidovudină, izoniazidă, tacrină, trazodonă, antagoniști de calciu, provoacă leziuni difuze asupra m-etil-blocantelor, parenchimul hepatic ca în hepatitele virale.
• Acidul cvalproic, amiodarona, tetraciclina (cu administrare intravenoasă) pot provoca depunerea de mici picături de grăsime în hepatocite și pot duce la insuficiență hepatică.

Tratament. Anulați imediat medicamentul care a cauzat leziuni hepatice și începeți tratamentul simptomatic. Majoritatea pacienților se recuperează în câteva săptămâni sau luni. Cu toate acestea, în necroza acută a ficatului, mortalitatea rămâne ridicată.

Steatoza

Acumulările mici de grăsimi în hepatocite, din cauza unei încălcări directe a β-oxidării în mitocondrii, se pot dezvolta cu utilizarea tetraciclinelor și a acidului valproic. Acumulări mari de grăsimi în hepatocite sunt descrise atunci când se administrează tamoxifen și amiodarona. Leziuni vasculare/sinusoidale Unele medicamente, cum ar fi agenții alchilanți utilizați în oncologie, pot afecta endoteliul vascular, ducând la obstrucția fluxului venos hepatic. Utilizarea pe termen lung a vitaminei A în doze excesive este uneori însoțită de deteriorarea sinusoidelor și fibroză locală, care poate duce la hipertensiune portală.

Fibroza hepatică

Leziunile hepatice cauzate de majoritatea medicamentelor sunt reversibile. Fibroza se dezvoltă foarte rar. Cu toate acestea, metotrexatul, pe lângă capacitatea de a provoca leziuni hepatice acute în etapele inițiale ale terapiei, atunci când este utilizat, poate duce la ciroză. Factorii care cresc riscul de a dezvolta fibroză hepatică indusă de medicamente includ bolile hepatice anterioare și abuzul de alcool.

colestaza medicamentoasă

Colestază izolată (adică fluxul biliar afectat în absența leziunilor hepatice) poate fi cauzată de estrogeni [ceea ce a fost adesea observat anterior când s-au folosit doze mari de estrogeni (50 mg/zi) pentru contracepție]. Preparate moderne pentru contracepția orală și substituție terapie hormonală poate fi utilizat în bolile hepatice cronice.

Medicamente precum clorpromazina și unele antibiotice pot provoca hepatită colestatică, care se caracterizează prin inflamație și deteriorarea capilarelor biliare. Dintre antibiotice, modificările FPP cauzează adesea amoxiclav. Steroizii anabolizanți folosiți de culturisti pot provoca, de asemenea, hepatită colestatică. Unele medicamente, cum ar fi AINS și inhibitorii COX-2, pot provoca colestază în combinație cu afectarea acută a parenchimului hepatic.

Colestaza medicamentoasă se dezvoltă atunci când secreția bilei de către hepatocite este afectată. Acest lucru se poate baza pe o schimbare în fizică și proprietăți chimice membranele hepatocitelor, de exemplu, sub acțiunea estrogenilor și a derivaților de testosteron C17-alchilați. În plus, medicamentele sau metaboliții lor pot provoca colestază prin efecte asupra citoscheletului hepatocitelor, inhibarea N + ,K + -ATPazei din membranele celulare sau răspunsuri imune cu afectarea hepatocitelor sau a canalelor biliare mici. Cele mai frecvente cauze de colestază sunt fenotiazinele, antidepresivele triciclice, eritromicina, carbamazepina, ciproheptadina, tolbutamida, captoprilul, fenitoina, TMP/SMX, sulfasalazina și agenții hipolipemianți.

Diagnostic. Colestaza indusă de medicamente poate semăna cu obstrucția căilor biliare intra și extrahepatice, colangita septică sau colecistita acută din motive clinice și de laborator.

1. tablou clinic. Se caracterizează prin febră, durere, sensibilitate la palparea abdomenului superior (în special în hipocondrul drept), icter și mâncărime. Nivelul bilirubinei directe poate crește foarte mult (până la 34-513 µmol/l). De asemenea, sunt posibile erupții cutanate și alte manifestări ale reacțiilor alergice.
2. Diagnosticare. Majoritatea pacienților sunt supuși ecografiei pentru a exclude obstrucția căilor biliare. În cazuri dificile, poate fi necesară colangiopancreatografia retrogradă endoscopică, colangiografia transhepatică percutanată sau CT.
3. Biopsie hepatică. Indicația pentru aceasta este incapacitatea de a face un diagnostic folosind metodele descrise mai sus. De obicei este detectată colestază, uneori cu semne de inflamație. Pot fi prezente inflamații ale căilor biliare mici, infiltrarea inflamatorie a tractului portal și necroză ușoară a hepatocitelor.

Tratamentul este simptomatic. Este important să opriți imediat medicamentul hepatotoxic.

Boală hepatică mixtă

La pacienți, activitatea aminotransferazelor serice și a fosfatazei alcaline, precum și nivelul bilirubinei, sunt moderat crescute. În cea mai mare parte, acestea sunt manifestări de hipersensibilitate la medicamente care apar doar la câțiva indivizi predispuși.

Fenitoină. Tabloul clinic al leziunilor hepatice seamănă cu mononucleoza infecțioasă. Temperatura crește, ganglionii limfatici cresc, ficatul este dureros la palpare. Biopsia hepatică dezvăluie infiltratie limfocitara tracturile portale și necroza focală a hepatocitelor.

Chinidig, alopurinol, nitrofurantoină, diltiazemși multe alte medicamente provoacă inflamație granulomatoasă cu necroză parțială a hepatocitelor.

Lista detaliata medicamentele hepatotoxice și o descriere a efectelor lor asupra ficatului pot fi găsite în Lewis.

Amiodarona

Recent, s-a descoperit că trei medicamente utilizate în tratamentul bolilor cardiovasculare - amiodarona, perhexilina și dietifen - provoacă leziuni hepatice asemănătoare cu hepatita alcoolică.

Patogeneza. La 20-40% dintre pacienți, amiodarona provoacă depuneri la nivelul pielii și corneei, tireotoxicoză sau hipotiroidism, infiltrate pulmonare și pneumoscleroză interstițială, neuropatie, hepatomegalie cu activitate crescută a aminotransferazelor serice. La biopsia hepatică, tabloul histologic seamănă cu hepatita alcoolică. Creșterea căilor biliare, fibroza și ciroza hepatică sunt posibile. Microscopia electronică arată fosfolipide în lizozomii secundari. S-a demonstrat că amiodarona se acumulează în lizozomi care conțin enzime acide, unde acționează ca un inhibitor competitiv al fosfolipazelor lizozomale. Ca urmare, fosfolipidele nu sunt distruse, ci se acumulează în lizozomii hepatocitelor. Relația dintre fosfolipidoză și dezvoltarea unei afecțiuni asemănătoare cu hepatita alcoolică și ciroza nu este încă clară.

Amiodarona este eliminată lent din organism și are un volum mare de distribuție. Chiar și la câteva luni după întreruperea tratamentului, medicamentul se găsește în ficat și nivelul său sanguin rămâne ridicat. De obicei, hepatotoxicitatea amiodaronei nu se manifestă clinic. De regulă, se dezvoltă după un an de administrare a medicamentului, dar uneori poate apărea chiar și într-o lună.

Diagnostic. Afectarea ficatului este indicată de hepatomegalie, o creștere moderată a activității aminotransferazei serice și, uneori, nivel ridicat bilirubina. Pentru diagnosticul final, poate fi necesară o biopsie hepatică cu examen histologic și microscopie electronică a materialului.

Cursul bolii și tratamentul. Amiodarona este anulată și este prescris tratament simptomatic. Hepatomegalia se rezolvă în timp, dar afectarea ficatului poate progresa, ducând la ciroză și la complicațiile acesteia.

Aspirină

S-a demonstrat că aspirina și alți salicilați provoacă leziuni hepatice la persoanele cu boli reumatismaleși DZST, inclusiv artrita reumatoidași artrită reumatoidă juvenilă, reumatism, LES. Uneori suferă și oamenii sănătoși, la fel și pacienții cu boli non-reumatice, precum tulburările ortopedice.

Patogeneza. Un rol important, aparent, îl joacă nivelul medicamentului în sânge (mai mult de 5 mg%) și durata administrării (de la 6 zile la câteva săptămâni). Aparent, afectarea ficatului este cumulativă, deoarece se manifestă numai după multe zile de administrare a aspirinei în doze terapeutice mari. O singură supradoză de aspirină nu duce aproape niciodată la leziuni hepatice.

Bolile reumatice și CCTD pot crește sensibilitatea ficatului la efectele toxice ale aspirinei. Cauza poate fi hipoalbuminemia, care are ca rezultat un nivel mai mare de aspirină nelegată în sânge decât în oameni sanatosi; disfuncție hepatică existentă; și posibil metabolismul afectat al salicilaților. Baza leziunilor hepatice în acest caz este mai degrabă toxicitatea salicilaților înșiși decât intoleranța lor individuală de către pacienți. Salicilatul de colină și salicilatul de sodiu au, de asemenea, hepatotoxicitate. Leziunile hepatice sunt de obicei ușoare, acute și reversibile. Pentru a trece, este suficient să reduceți doza de aspirină fără a anula complet medicamentul. Există motive întemeiate să credem că aspirina poate provoca sindromul Reye la copiii cu o infecție virală.

Tabloul clinic. Simptomele afectării ficatului sunt ușoare. La majoritatea pacienților, este în general asimptomatică, deși unii se plâng de pierderea poftei de mâncare, greață și disconfort în abdomen. Icterul, de regulă, nu se întâmplă.

De obicei, afectarea ficatului este ușoară, dar au fost descrise cazuri de encefalopatie, coagulopatie severă și necroză hepatică acută fatală. Nu există dovezi că aspirina cauzează leziuni hepatice cronice.

Diagnosticare. Activitatea aminotransferazelor serice este de obicei crescută moderat. Activitatea fosfatazei alcaline, de regulă, este normală sau crescută doar ușor. Nivelul seric al bilirubinei a crescut doar în 3% din cazurile descrise.

Tratamentul este simptomatic. În cele mai multe cazuri, nu este necesar să se anuleze medicamentul - este suficient să se reducă doza, astfel încât nivelul seric de aspirină să nu depășească 15 mg%.

Paracetamol

Paracetamolul are efecte analgezice și antipiretice; la doze terapeutice, efectele sale secundare sunt în general ușoare. Dar în doze mari, este hepatotoxic și poate provoca necroză hepatică.

De regulă, o singură supradoză de paracetamol (mai mult de 10 g) cu scopul de a se sinucide duce la afectarea ficatului. Cu toate acestea, utilizarea repetată a unor doze mici de medicament în scopuri medicinale poate duce la faptul că doza totală este suficient de mare pentru a provoca leziuni hepatice. În alcoolism, efectul hepatotoxic este exercitat de doze mai mici de paracetamol - o singură doză de 3 g sau administrare în doze terapeutice de 4-8 g/zi timp de 2-7 zile. În plus, utilizarea repetată a paracetamolului în doze terapeutice poate provoca hepatotoxicitate în boli hepatice preexistente, malnutriție, malnutriție severă.

Patogeneza. Aproximativ 5-10% din medicament este oxidat la derivați de catecolamine, precum și β-hidroxi și β-metoxiparacetamol. Alte 5-10% sunt hidroxilate de enzimele hepatice microzomale pentru a forma un metabolit toxic foarte activ N-acetil-p-benzochinonă imină. În mod normal, se leagă de reziduul de cisteină al glutationului din citosolul hepatocitelor și este excretat în urină sub formă de tioesteri.

Riscul de afectare a ficatului la administrarea unei doze mari de paracetamol depinde de:

• vârsta pacientului;
• cantitatea totală de medicament luată;
• a atins concentrația serică de paracetamol;
• rata distrugerii acestuia;
• depozite de glutation în ficat.

Vârsta pacientului. La copiii mici, riscul de afectare a ficatului cu o supradoză de paracetamol este mult mai mic decât la adulți.

Cantitatea totală de medicament luată. O singură doză toxică de paracetamol, de regulă, depășește 15 g, totuși, în unele cazuri, o doză de 3-6 g poate fi toxică.

Depozitele de glutation în ficat. Toxicitatea paracetamolului depinde în mare măsură de cantitatea de glutation din ficat. Necroza hepatocitelor începe atunci când se epuizează mai mult de 70% din glutation sau când rezervele de glutation sunt reduse după înfometare, epuizare sau după consumul de alcool.

Hepatotoxicitatea paracetamolului în alcoolism. Pe fondul alcoolismului, afectarea ficatului se poate dezvolta chiar și cu doze terapeutice de paracetamol. Motivul este că consumul de alcool pe termen lung induce enzime hepatice microzomale, iar epuizarea care însoțește alcoolismul reduce capacitatea organismului de a lega metaboliții toxici ai paracetamolului datorită unei cantități reduse de glutation.

Localizarea leziunilor hepatice. Afectarea parenchimului hepatic este de obicei centrilobulară, în concordanță cu localizarea enzimelor implicate în metabolismul paracetamolului. Sinusoidele sunt adesea umplute cu sânge și dilatate spre centru. Caracterizat prin necroză hemoragică extinsă a hepatocitelor cu infiltrare inflamatorie minoră și fără degenerare grasă.

Diagnostic

1. tablou clinic. La câteva ore după administrarea unei doze mari (mai mult de 10 g) de paracetamol, pacientul prezintă de obicei greață și vărsături. Dacă tranchilizante au fost luate concomitent cu paracetamol, este posibilă stupoarea. În timpul zilei, greața și vărsăturile dispar, iar victima arată sănătoasă.
2. Diagnosticare. Activitatea ALT și AST este de obicei mult crescută, activitatea fosfatazei alcaline crește nu atât de semnificativ. În cele mai multe cazuri, tulburările severe de coagulare se dezvoltă rapid, care se manifestă prin prelungirea PV. Prelungirea PV de mai mult de două ori comparativ cu norma indică un prognostic nefavorabil. Nivelurile bilirubinei sunt de obicei doar ușor crescute.
3. Severitatea leziunilor hepatice poate varia. La 4-18 zile de la intrarea paracetamolului în organism, se poate dezvolta distrofie hepatică toxică cu un rezultat fatal.
4. Leziuni ale altor organe
5. Recuperare. Dacă pacientul are o perioadă acută, atunci în 3 luni structura ficatului este complet restaurată.

Tratament

Tratamentul pentru supradozaj de paracetamol are ca scop reducerea absorbției medicamentului (se prescrie cărbune activat sau colestiramină) și accelerarea excreției acestuia (prin hemodializă și hemossorbție). Niciuna dintre aceste metode nu garantează succesul.

Acetilcisteină. Deoarece glutationul este necesar pentru a neutraliza metaboliții toxici ai paracetamolului, este important să-i refaceți rezervele din ficat. Pentru aceasta, pacienților li se prescrie acetilcisteină, care oferă organismului precursorul glutationului, cisteina. Acetilcisteina este eficientă atunci când este administrată în primele 10 ore după o supradoză de paracetamol. Dacă au trecut mai mult de 10, dar mai puțin de 24 de ore după otrăvire, acetilcisteina este în continuare prescrisă, dar eficacitatea sa este semnificativ mai mică. Atunci când este administrată pe cale orală, acetilcisteina este bine tolerată de majoritatea pacienților; poate provoca greață ușoară și uneori vărsături. Dacă administrarea orală nu este posibilă, medicamentul se administrează intravenos.

Regimul de tratament. Tratamentul începe cu stabilirea faptului otrăvirii cu paracetamol, determinarea cantității de medicament care a intrat în organism și a timpului scurs din acel moment. Dacă a trecut mai puțin de o zi, stomacul este spălat printr-o sondă nazogastrică cu diametru mare. Pacientul este prescris în doza inițială de acetilcisteină. Durata totală a tratamentului este de 72 de ore, în timpul tratamentului se determină concentrația serică de paracetamol. Dacă este posibilă afectarea ficatului la concentrația serică disponibilă, este necesar un curs complet de tratament. Dacă este sub toxicitate, tratamentul poate fi întrerupt. Dacă pacientul nu tolerează acetilcisteina pe cale orală, este prescris un antiemetic. Cu vărsături persistente după administrarea de acetilcisteină, medicamentul este administrat printr-un tub nazogastric sau nazo-jejunal. De asemenea, puteți dilua acetilcisteina cu Coca-Cola, suc sau apă într-un raport de trei la unu pentru a face mai ușor de băut.

În stare gravă a pacientului efectuează un tratament simptomatic activ ca în cazul sever hepatita virala. Monitorizați în mod constant principalii parametri fiziologici, diureza, funcția cardiacă și renală, imaginea sângelui. Orice tulburări în echilibrul apă-electrolitic și echilibrul acido-bazic sunt imediat eliminate.

Pentru orice întrebări legate de tratamentul intoxicației cu paracetamol, Centrul de Otrăvire Denver poate fi contactat 24 de ore pe zi la 800-525-6115.

Hepatită cronică indusă de medicamente

Hepatita cronică indusă de medicamente poate fi cauzată de medicamente precum oxifenistina, metildopa, nitrofurantoina, dantrolenul, izoniazida, propiltiouracilul, halotanul, sulfonamidele. Fiecare dintre ele provoacă hepatită cronică foarte rar, iar numărul total de cazuri este mic. Cu toate acestea, dacă se suspectează o hepatită cronică, trebuie să se facă un istoric al medicamentului.

Metildopa foarte rar provoacă hepatită cronică; cu toate acestea, dacă nu este depistată la timp, boala poate progresa și poate duce la hepatită cronică activă. Hepatita se dezvoltă după câteva săptămâni de tratament cu metildopa, sugerând un rol pentru reacțiile de hipersensibilitate. Dacă boala este recunoscută la timp, după ce medicamentul este întrerupt, inflamația dispare.

Oxifenistina- un laxativ, întrerupt în SUA, dar încă folosit în Europa și America de Sud, în special de femei. Oxifenisatina poate provoca hepatită acută și cronică, asemănătoare cu hepatita cronică autoimună („lupoidă”). Dacă nu încetați să luați medicamentul, în timp se poate dezvolta ciroza hepatică. După eliminarea oxifenistinei, progresia bolii, de regulă, se oprește, starea ficatului se poate chiar îmbunătăți.

Izoniazidă. La 20% dintre pacienți în primele 2-3 luni de tratament cu izoniazidă, activitatea aminotransferazelor serice crește și apare leziuni hepatice ușoare asimptomatice. Dar, în aproximativ 1% din cazuri, afectarea ficatului este severă, până la distrofia hepatică toxică cu un rezultat fatal.

Patogeneza. Se crede că hepatita indusă de medicamente este cauzată de metaboliții intermediari hepatotoxici ai izoniazidei. Medicamentul este mai întâi acetilat și apoi transformat în acetilfenilhidrazină, care este foarte hepatotoxică. Există dovezi că cei cu activitate ridicată a enzimei acetilante (cum ar fi majoritatea est-asiaților) au mai multe șanse de a avea hepatită indusă de izoniazidă.

Tabloul clinic. Simptomele hepatitei cauzate de administrarea de izoniazidă sunt nespecifice și seamănă cu hepatita virală. Caracterizat prin oboseală, stare de rău, pierderea poftei de mâncare. 10% dintre pacienți au icter. Reacțiile alergice, erupțiile cutanate, ganglionii limfatici umflați, artralgia și artrita sunt rare. Predispoziția la hepatită cauzată de izoniazidă este mai mare la vârstnici, în special la femei. Sub vârsta de 20 de ani, o astfel de hepatită este rară. La vârsta de 20-35 de ani, riscul crește la 0,5%, 35-50 de ani - până la 1,5%, peste 50 de ani - până la 3%. Consumul de alcool și medicamentele care induc enzime hepatice microzomale, cum ar fi rifampicina, cresc riscul de hepatită indusă de izoniazidă. Continuarea administrării medicamentului după apariția simptomelor hepatitei agravează afectarea ficatului, de aceea este extrem de important să opriți medicamentul în primele 1-2 săptămâni de la apariția simptomelor.

Tratament. Nu există un tratament specific pentru hepatita cauzată de izoniazidă. Principalul lucru este să încetați să luați medicamentul, după care se efectuează un tratament simptomatic. Glucocorticoizii în acest caz sunt ineficienți.

Medicamente contraindicate în ciroza hepatică

În cazul cirozei hepatice, majoritatea analgezicelor trebuie utilizate cu prudență, deoarece pot provoca dezvoltarea complicațiilor. AINS nu trebuie utilizate deoarece au efecte hepatotoxice și pot exacerba insuficiența hepato-renală. La boli cronice nu prescrieți paracetamol în doze care depășesc 3 g/zi.

www.sweli.ru

7.2.1. Reacții hepatotoxice în funcție de doza de medicamente (obiectiv)

Salicilati. Aceeași este și prezentarea următoarelor Pacienții cu un defect în schimbul de sânge în ficat sunt deosebit de sensibili la Următoarea este sesizarea aceleiași și referința, aceeași, realitatea

Tetraciclină. Áîëüøèå äîçû òåòðàöèêëèíà âûçûâàþò ïîðàæåíèå, ñõîæåå ñ êàðòèíîé îñòðîé æèðîâîé äèñòðîôèè ïå÷åíè ó áåðåìåííûõ, ñ öåíòðàëüíûìè è ïðîìåæóòî÷íûìè íåêðîçàìè è âïîñëåäñòâèè ñ æèðîâûìè âêëþ÷åíèÿìè â öèòîïëàçìå ãåïàòîöèòîâ. Posibilă dezvoltare a insuficienței hepatice. Referința trebuie să fie următoarea

Antimetaboliți. Ïîâðåæäàþùåå äåéñòâèå íà ïå÷åíü òàêèõ ïðåïàðàòîâ, êàê 6-ìåðêàïòîïóðèí, ìåòîòðåêñàò, óðåòàí, êàê èçâåñòíî, ïðèâîäèò ê èçìåíåíèþ áèîõèìè÷åñêèõ ïîêàçàòåëåé - ïîâûøåíèþ àêòèâíîñòè àìèíîòðàíñôåðàç è ÙÔ ñûâîðîòêè, çàäåðæêå áðîìñóëüôàëåèíà è î÷åíü ðåäêî ê ïîâûøåíèþ óðîâíÿ áèëèðóáèíà â ñûâîðîòêå êðîâè .  ÷èñëå ìîðôîëîãè÷åñêèõ èçìåíåíèé ïå÷åíè îïèñàíû íåêðîçû è îæèðåíèå ãåïàòîöèòîâ, âîñïàëèòåëüíàÿ èíôèëüòðàöèÿ ñ ôèáðîçîì ïîðòàëüíûõ òðàêòîâ ïîñëå ïðèìåíåíèÿ ìåòî-òðåêñàòà è 6-ìåðêàïòîïóðèíà; poate deteriora și vasele de sânge. Următorul este o referire la referința la æ æ æ æ æ ï ï ï în aceste cazuri, efectul medicamentului este greu de distins de cursul natural al congestiei.

www.rusmedserver.ru

Articolul evidențiază problemele diagnosticului și tratamentului leziunilor hepatice induse de medicamente

LA anul trecut A crescut semnificativ importanța leziunii hepatice induse de medicamente (DILI), medicii de toate specialitățile se confruntă cu această problemă. Dificultatea de a diagnostica DILI constă în faptul că manifestările clinice și de laborator și semnele histologice pot „simula” alte boli hepatice sau se pot suprapune cu leziuni hepatice virale și/sau alcoolice existente. În același timp, DILI trebuie diagnosticat în mai multe întâlniri timpurii, deoarece utilizarea continuă a medicamentelor poate crește foarte mult severitatea manifestari cliniceși afectează semnificativ rezultatul bolii în ansamblu.
Potrivit lui A.O. Bueverova, „adevărata prevalență a afectarii hepatice induse de medicamente rămâne și, aparent, va rămâne necunoscută, totuși, se poate afirma că în practica clinică acest diagnostic este formulat nerezonabil de rar. Acest lucru se datorează mai multor factori, dintre care cei mai importanți sunt:
1) refuzul pacientului de a raporta că a luat anumite medicamente (antidepresive, antipsihotice etc.);
2) refuzul medicilor de a documenta bolile iatrogenice.
Factorii comuni care predispun la apariția DILI sunt următorii:
1) numirea medicamentelor în doze mari;
2) dozarea medicamentului fără a ține cont de caracteristicile individuale ale pacientului;
3) tratament pe termen lung;
4) polifarmacie;
5) boală hepatică de orice etiologie;
6) fundal boli sistemice(în special boli de rinichi).
Zimmerman a propus în 1978 să clasifice substanțele care provoacă leziuni hepatice într-una din 2 grupe: 1) hepatotoxice obligatorii și 2) leziuni ale organului numai la indivizii sensibili (idiosincratice).
Hepatotoxicele obligatorii provoacă un efect predictibil dependent de doză, de obicei reproductibil în experimente pe animale de experiment.
Într-o proporție mică de oameni, substanțele medicinale care nu prezintă proprietățile hepatotoxicelor în experiment provoacă totuși leziuni hepatice. Fenomenul se bazează pe caracteristicile determinate genetic ale metabolismului xenobioticelor și pe alte motive pentru susceptibilitatea crescută a organismului la medicament. Acest tip de patologie nu este reprodus în experiment și nu este dependent de doză. Criteriile de diferențiere între aceste forme sunt prezentate în tabelul 1. Dar, în practică, nu este întotdeauna posibil să se facă distincția clară între hepatotoxicitatea directă și idiosincrazie. Mai mult, la pacienții susceptibili, unele medicamente considerate anterior a fi alergene par să deterioreze direct membranele hepatocitelor prin metaboliți toxici intermediari.

O substanță toxică poate afecta direct structura hepatocitei (metabolitul paracetamolului - N-acetil-p-benzochinonă) și/sau poate avea un efect indirect asupra reacțiilor metabolice specifice (de exemplu, inhibarea sintezei proteinelor la utilizarea antibioticelor citostatice). Cele mai multe hepatotoxice directe provoacă necroză hepatică dependentă de doză, adesea în prezența efectelor asupra altor organe (rinichi). Paracetamolul este un medicament clasic cu efect hepatotoxic obligatoriu.
Baza efectului toxic al medicamentelor asupra ficatului este deteriorarea hepatocitelor. Mecanismele care stau la baza acțiunii hepatocitotoxice a medicamentelor (Tabelul 2) sunt strâns legate între ele, exacerbând adesea acțiunea celuilalt într-un tip de „cerc vicios”.

Spectrul de manifestări clinice ale bolii hepatice induse de medicamente poate fi extrem de divers, dar cele mai frecvente sunt leziunile acute de tip hepatitic (aproximativ 80% din cazuri). DILI cronică poate fi o boală independentă (de exemplu, cu utilizarea pe termen lung a metildopei), dar se dezvoltă de obicei ca rezultat al unui proces patologic acut (cu aport prelungit de medicamente sau combinația acestora).
Severitatea bolii hepatice induse de medicamente variază de la creșterea asimptomatică a nivelurilor transaminazelor până la dezvoltarea insuficienței hepatice fulminante (FLF).
Pe lângă simptomele caracteristice bolilor hepatice (icter, prurit, „semne hepatice”, sângerări, mărirea ficatului și durere la palpare), se observă adesea manifestări generale (greață, disconfort abdominal, pierderea poftei de mâncare, slăbiciune generală, scăderea capacității de muncă). Deși este posibil să se dezvolte insuficiență hepatică acută, totuși, în majoritatea cazurilor, reacțiile medicamentoase sunt tranzitorii și se rezolvă spontan.
Perioada de latentă la utilizarea medicamentelor hepatotoxice dependente de doză este de obicei scurtă (manifestările patologice se dezvoltă în 48 de ore de la începerea administrării). În funcție de gradul de creștere a nivelurilor de alanina aminotransferaze (ALT) și fosfatazei alcaline (AP), leziunile hepatice acute sunt clasificate în hepatocelulare (citolitice), colestatice sau mixte, combinând semne de colestază și citoliză (Tabelul 3).

Mai des, în 2/3 din cazuri, apare afectarea de tip hepatocelular. O creștere a activității ALT de până la 5 ori limita superioară a normalului este considerată hiperenzimemie moderată; Hiperfermentemie moderată de 6-10 ori mai mare, de peste 10 ori mai mare. În bolile hepatice induse de medicamente, creșterea ALT este cel mai sensibil test pentru diagnosticul precoce. În cazul hepatocitopatiilor mitocondriale, activitatea aspartat aminotransferazei (AST) este semnificativ crescută. În funcție de tipul de afectare hepatică subiacentă, simptomele clinice și modificările parametrilor biochimici pot varia foarte mult.
Hepatită acută indusă de medicamente de severitate diferită este poate cea mai frecventă leziune hepatică indusă de medicamente. De regulă, este cauzată de reacții idiosincratice, riscul de a dezvolta hepatită indusă de medicamente crește odată cu utilizarea prelungită și repetată a medicamentului. LA tablou clinicîn perioada prodromală predomină tulburările dispeptice, sindroamele astenice, alergice. Odată cu dezvoltarea perioadei icterice, se observă întunecarea urinei și luminarea fecalelor, se dezvăluie o creștere și durere a ficatului. Creșterea activității aminotransferazei și a nivelului fosfatazei alcaline este direct dependentă de citoliză și răspândirea necrozei hepatice. Nivelul γ-globulinelor din ser crește. Odată cu eliminarea medicamentului, regresia simptomelor clinice are loc destul de repede. În unele cazuri, hepatita indusă de medicamente prezintă riscul de FPI, mortalitatea la care poate ajunge la 70%. Hepatita acută indusă de medicamente a fost descrisă cu agenți anti-TB (în special izoniazidă), aminoglicozide (streptomicina, amikacină, rifampicină), medicamente antihipertensive (metildopa, atenolol, metoprolol, labetolol, acebutolol, enalapril, verapamil), agenți antifungici(ketoconazol, fluconazol), antiandrogeni (flutamidă), tacrină (un inhibitor reversibil al colinesterazei utilizat în boala Alzheimer), clonazepam (un anticonvulsivant).
Steatohepatită . Corticosteroizii, tamoxifenul și estrogenii pot acționa ca declanșatori pentru steatohepatită la persoanele predispuse, cum ar fi cei cu diabet, obezitate centrală sau hipertrigliceridemie. Steatohepatita indusă de medicamente se dezvoltă de obicei pe fondul farmacoterapiei pe termen lung (mai mult de 6 luni) și, aparent, este asociată cu acumularea de medicamente. Modificările acute ale ficatului gras pot fi cauzate de tetracicline, AINS, precum și de corticosteroizi, acid valproic și medicamente împotriva cancerului. O caracteristică a steatohepatitei cauzate de anumite medicamente este progresia sa continuă după întreruperea medicamentului.
Hepatită cronică indusă de medicamente poate provoca, de asemenea, prescrieri repetate de nitrofurani pentru infecții urinare recurente, clometacină, fenofibrat (un agent hipolipidemic), izoniazidă (un tuberculostatic), papaverină, minociclină (un antibiotic tetraciclină) și dantrolen (un relaxant muscular utilizat pentru a elimina spasmele musculare în paralizia cerebrală, scleroza multiplă și leziuni măduva spinării). Hepatita cronică indusă de medicamente se dezvoltă adesea la persoanele care consumă alcool în mod cronic.
Colestază acută descrise în utilizarea medicamentelor de diferite grupele farmacologice, inclusiv estrogeni, steroizi anabolizanți, tamoxifen, antipsihotice (clorpromazină), statine, antibiotice (eritromicină, oxipeniciline, fluorochinolone, amoxicilină / clavulanat), agenți antiplachetari (ticlopidină), antihistaminice (terfenadină) și antifungice (terfenadină) și antifungalide (iprofenidine), NSAID ), antihipertensive (irbersartan) și medicamente antiaritmice (propafenonă), etc.
Colestaza hepatocelulară izolată este mai des observată cu utilizarea hormonilor sexuali și a steroizilor anabolizanți. Colangiopatia indusă de medicamente (colestaza în canalele mici sau interlobare) poate fi acută și se poate rezolva după întreruperea medicamentului sau, dimpotrivă, poate avea un curs prelungit, care duce la ductopenie și uneori la ciroză biliară.

Diagnosticul leziunilor hepatice induse de medicamente
Diagnosticul precoce al DILI este de o importanță deosebită datorită riscului ridicat de progresie a bolii fără întreruperea medicamentului. Posibilitatea leziunilor de acest fel este luată în considerare în încălcarea funcției hepatice la pacienții care iau diferite medicamente și medicamente alternative.
Datorită numărului mare de boli hepatice cu simptome scăzute asociate medicamentelor la pacienții care primesc medicamente hepatotoxice și cu polifarmacie, este recomandabil să se facă în mod regulat (cel puțin 1 r. / 2 săptămâni și cu terapie pe termen lung - 1 r. / Luna.) Pentru a determina activitatea aminotransferazelor, fosfatazei alcaline și nivelul bilirubinei serice. Dacă activitatea transaminazelor crește de mai mult de 3 ori, medicamentul este anulat. O alternativă la întreruperea medicamentului, precum și, dacă este necesar, pentru a continua tratamentul cu un medicament hepatotoxic, este reducerea dozei de hepatotoxicant cu hepatoprotector oral. Medicamentul de alegere în această situație sunt medicamentele pe bază de silimarină (Legalon). Indicația pentru întreruperea imediată a medicamentului este apariția de febră, erupție cutanată sau mâncărime la pacient.
Baza diagnosticului DILI este o anamneză atent colectată a medicamentelor utilizate, cu evaluarea duratei și dozei medicamentelor primite, constatând posibilitatea de a le lua în trecut. Este necesar să se clarifice istoricul imediat, să se afle dacă a existat vreun aport de suplimente alimentare biologic active. Ele nu sunt în mod oficial medicamente, dar sunt de obicei poziționate ca un mijloc de tratare a unei game largi de boli, inclusiv boli hepatice, în timp ce substanțele care compun astfel de medicamente au adesea proprietăți hepatotoxice pronunțate (Tabelul 4).

Diagnosticul bolii hepatice asociate medicamentelor este, în majoritatea cazurilor, un diagnostic de excludere. O variantă a algoritmului de diagnosticare este prezentată în Tabelul 5.

Cu ajutorul studiilor biochimice și imunologice, ultrasonografia (și, în unele cazuri, alte metode de diagnosticare a radiațiilor), se stabilesc boli hepatice cu o etiologie diferită. Dar trebuie amintit că DILI se poate suprapune cu boala hepatică „clasică” și își poate schimba cursul. Încercarea de reexpunere la o substanță medicamentoasă este inacceptabilă din motive etice. Diagnosticul este confirmat dacă simptomele clinice, modificările parametrilor biochimici și semnele histologice de afectare hepatică dispar sau scad după întreruperea medicamentului. O biopsie hepatică poate fi indicată dacă există suspiciunea unei patologii hepatice anterioare sau în absența normalizării parametrilor biochimici după întreruperea medicamentului. Nu există modificări histologice specifice pentru DILI. Adesea se găsesc granuloame, un amestec semnificativ de eozinofile în infiltratul inflamator, o zonă clară de demarcație între zona de necroză și parenchimul neafectat. În comparațiile clinice și morfologice, se atrage atenția asupra discrepanței dintre severitatea și volumul modificărilor morfologice cu starea generală relativ satisfăcătoare a pacientului și schimbările moderate ale testelor hepatice.

Tratamentul leziunilor hepatice induse de medicamente
Primul pas în tratamentul bolii hepatice asociate medicamentelor ar trebui să fie retragerea medicamentului. În cele mai multe cazuri, eliminarea medicamentului „vinovat” duce destul de repede la o îmbunătățire semnificativă a datelor clinice și de laborator.
Dar în munca practica aceasta este uneori o sarcină foarte dificilă pentru un medic, de exemplu, atunci când se efectuează chimioterapie la pacienții cu cancer, tratamentul complex anti-tuberculoză sau tratamentul bolilor neuropsihiatrice, boli ale articulațiilor, inimii etc. În plus, terapia multicomponentă, care este o complex de substanțe potențial hepatotoxice, adesea nu permite precizarea substanței care a provocat reacția patologică.
În cazul unui medic care prescrie un medicament cu efect hepatotoxic cunoscut (paracetamol, agenți chimioterapeutici) sau re-prescrie un curs tratament medicamentos, în care s-au observat anterior modificări biochimice negative la testele hepatice, din prima zi de tratament sunt incluși în terapie agenți hepatoprotectori (flavonoide de ciulin de lapte) (Tabelul 6).
În unele cazuri, DILI poate fi prevenit prin ajustarea dozelor de medicamente utilizate. De exemplu, la consumatorii cronici de alcool, doza de paracetamol nu trebuie să depășească 2 g/zi. În cazul reacțiilor de hipersensibilitate, trebuie evitate medicamentele care pot provoca reacții alergice încrucișate, adică reprezentanții aceluiași grup chimic, cum ar fi fenotiazinele, antidepresivele triciclice, anestezicele halogenate etc.
Rezultatele a numeroase experimente și cercetare clinica demonstrează un efect terapeutic în bolile hepatice asociate medicamentelor ale unor medicamente din grupul hepatoprotectorilor.
Însuși conceptul de „hepatoprotectori” prin definiție nu este strict și este interpretat destul de arbitrar de diferiți specialiști. În cel mai comun sens, aceasta este o clasă de medicamente care, indiferent de mecanismul de acțiune, cresc capacitatea funcțională a celulelor hepatice de a sintetiza, detoxifica și excreta diverse produse biologice, mențin rezistența hepatocitelor la diferite efecte patogene. Scopul prescrierii hepatoprotectorilor pentru bolile hepatice induse de medicamente sunt restabilirea și/sau menținerea homeostaziei celulelor hepatice.
În practica clinică din anii precedenți, au fost folosite ca hepatoprotectori o varietate de medicamente, dintre care multe s-au dovedit a fi ineficiente și au căzut în nefolosire. În prezent, medicamentele prezentate în Tabelul 6 sunt utilizate predominant pentru bolile hepatice asociate medicamentelor.
Principalele cerințe pentru hepatoprotectorul „ideal” au fost formulate de R. Preisig:
- absorbtie destul de completa;
- prezenta efectului primei treceri prin ficat;
- o capacitate pronunțată de a lega sau de a preveni formarea de compuși dăunători foarte activi;
- capacitatea de a reduce inflamația excesivă;
– suprimarea fibrogenezei;
– stimularea regenerării ficatului;
- metabolismul natural în patologia ficatului;
– circulație enterohepatică extinsă;
- fara toxicitate.
În practica unui terapeut care se ocupă adesea de manifestări de hepatotoxicitate moderată a medicamentelor, este recomandabil să se utilizeze nu perfuzie, ci forme orale de hepatoprotectori care nu necesită ca pacienții să rămână chiar și în condiții. spital de zi. Această condiție este cel mai bine îndeplinită de preparatul original pe bază de ciulin de lapte, care conține cantitatea maximă de silimarină. Silimarina este numele comun pentru izomerii înrudiți chimic ai flavonolignanului din fructele de ciulin de lapte. Principalele bioflavonoide din silimarină sunt: ​​silibinina, silidianina, silicristina, izosilibinina, dintre care silibinina are cea mai mare activitate biologică. Gama completă de acțiuni ale silimarinei pe exemplul medicamentului original Legalon este prezentată în tabelul 8. Numeroase studii au arătat că silibinina contribuie la o creștere semnificativă a conținutului de glutation redus din ficat, crescând astfel protecția organului împotriva stresul oxidativ, menținând funcția normală de detoxifiere a ficatului. Proprietățile hepatoprotectoare ale silimarinei (silibininei) sunt asociate nu numai cu refacerea sistemelor antioxidante proprii ale ficatului. Silimarina în sine este un antioxidant datorită prezenței unei structuri fenolice în moleculă. Silibinina leagă radicalii liberi din hepatocite și îi transformă în compuși mai puțin agresivi. Astfel, procesul de peroxidare a lipidelor (LPO) este întrerupt și nu are loc nicio distrugere ulterioară a structurilor celulare. În același timp, inhibă atât formarea malondialdehidei, un marker al stresului oxidativ, cât și previne efectul TNF-α asupra activării speciilor reactive de oxigen, ceea ce duce și la întreruperea procesului LPO. Efectul antioxidant al silimarinei și inhibarea reacțiilor LPO au fost clar demonstrate in vitro. Flavonoidele de ciulin de lapte prezintă o activitate antioxidantă de 10 ori mai mare decât tocoferolul.
Mecanismul acțiunii antiinflamatorii a silibininei este asociat cu capacitatea sa de a inhiba calea lipoxigenazei a metabolismului acidului arahidonic cu suprimarea sintezei mediatorilor inflamatori activi, în special leucotrienele B-4 din celulele Kupffer. Un număr mare de experimente au arătat capacitatea silimarinei de a suprima activarea NF-kB în culturile celulare. NF-kB este un regulator cheie al răspunsurilor inflamatorii și imune, care, prin legarea de ADN, induce expresia genelor.
Un accent important actiune metabolica flavonoide de ciulin de lapte este capacitatea de a activa sinteza proteinelor și fosfolipidelor și de a sprijini procesul de regenerare a hepatocitelor. Silibinina stimulează activitatea ARN polimerazei A nucleare din hepatocite, mărește transcripția și rata sintezei ARN, care, la rândul său, duce la creșterea numărului de ribozomi și la activarea biosintezei proteinelor structurale și funcționale.
Caracteristicile comparative ale preparatelor care conțin silimarină sunt prezentate în tabelul 7.
Hepatoprotector Legalon, obtinut din fructele de ciulin de lapte, include cantitatea maxima de silimarina si silibinina datorita tehnologiei patentate de productie pentru cresterea concentratiei de silibinina in substratul medicinal. Acest lucru face posibilă atingerea mai mult decât medicamente similare biodisponibilitate, adică îndeplinește majoritatea cerințelor pentru hepatoprotectori.
Atunci când este administrat oral, Legalon se dizolvă rapid și intră în intestin. După absorbția în intestin prin sistemul venei porte, 85% din silibinină intră în ficat după 45 de minute și este distribuită selectiv în hepatocite. În ficat, silimarina este metabolizată prin conjugare și nu formează metaboliți activi. 80% din substanța activă în timpul primei treceri prin ficat este excretată în bilă în combinație cu glucuronide și sulfați. Datorită deconjugării în intestin, până la 40% din silimarina excretată în bilă este reabsorbită și intră în circulația enterohepatică. Concentrația maximă în bilă este de 100 de ori mai mare decât în ​​plasmă. Concentrația de silibinină se stabilizează după administrarea repetată, iar medicamentul nu se acumulează în organism.
Mecanismul regenerativ de acțiune al Legalon se datorează posibilității de a forma un complex cu receptorii citoplasmatici steroizi și este transportat în nucleul celulei, unde activează ARN polimeraza A. În același timp, silibinina nu afectează rata de reduplicare și transcripție. în celulele alterate cu un nivel maxim de sinteză a ADN-ului, ceea ce exclude posibilitatea acțiunilor sale proliferative.
Experții FDA 1 și EMEA 2 au aprobat utilizarea Legalon ca agent hepatoprotector cu o capacitate dovedită de a restabili funcția de detoxifiere a ficatului (Tabelul 8).

Legalon ar trebui să însoțească terapia medicamentoasă încă din primele zile de tratament, deoarece, conform numeroaselor studii, o începere mai devreme a protecției hepatoprotectoare reduce semnificativ riscul de boli cronice.
Este recomandabil să se utilizeze medicamentul la pacienții cu DILI cu semne clinice și biochimice de activitate cu cursuri preventive, dacă utilizarea pe termen lung a medicamentelor hepatotoxice (de exemplu, citostatice, AINS, medicamente antiaritmice, antidepresive, contraceptive etc.), cu forțat. polifarmacie (grup special de risc - femei după 40 de ani). Terapia medicamentoasă pentru pacienții cu antecedente de boală hepatică difuză de orice etiologie sau care suferă de dependență de alcool și nicotină ar trebui, de asemenea, efectuată în combinație cu Legalon. Lucrătorii din industriile chimice periculoase sunt sfătuiți să ia medicamentul profilactic.
Cum se utilizează:
1. În DILI cu sindrom citolitic moderat: 70 mg de 3 ori pe zi timp de 3–4 luni.
2. În DILI sever: 140 mg de 3 ori pe zi timp de 3-4 săptămâni, cu trecerea la doze de întreținere de 70 mg de 3 ori pe zi timp de 3-4 luni.
3. Pentru intoxicația hepatică cronică (medicamente, compuși hepatotoxici industriali, casnici): 70 mg de 3 ori pe zi în cure de 3-4 luni. 2-3 ruble / an.
4. Dacă este necesar, terapie medicamentoasă pentru pacienții cu boală hepatică difuză de orice etiologie: 140 mg de 3 ori pe durata tratamentului și apoi 70 mg timp de 3-4 luni.
5. Pentru prevenirea DILI pentru lucrătorii din industriile periculoase: 70 mg pentru o perioadă lungă de timp.
Tratamentul DILI rămâne în mod tradițional o problemă dificilă pentru practicieni. Anularea unui medicament hepatotoxic este adesea imposibilă fără a crea o amenințare imediată sau întârziată pentru viața pacientului sau fără o deteriorare semnificativă a calității vieții acestuia. În același timp, date binecunoscute privind capacitatea țesutului hepatic de a se regenera permit o evaluare destul de optimistă a perspectivelor și posibilităților potențiale ale terapiei patogenetice a leziunilor hepatice induse de medicamente cu hepatoprotectori.

Concluzie
Majoritatea medicamentelor sunt metabolizate în ficat. În cazul bolilor hepatice de orice etiologie, cu utilizarea prelungită a medicamentelor, polifarmacie, capacitatea sa de a metaboliza medicamentele este afectată, prin urmare, atunci când acestea sunt prescrise în doze normale, pot apărea reacții toxice neașteptate.
Posibilitatea efectelor toxice ale medicamentelor trebuie întotdeauna luată în considerare în diagnosticul diferențial al insuficienței hepatice, icterului și nivelurilor crescute ale transaminazelor. O creștere izolată a markerilor de citoliză în timpul administrării de medicamente trebuie tratată cu mare prudență, deoarece aceasta poate indica dezvoltarea patologiei hepatice induse de medicamente.
Detectarea hepatitei induse de medicamente este încă una dintre cele mai dificile sarcini în medicină. Diagnosticul este rar stabilit și, de regulă, în stadiul de icter sau hepatomegalie. Spectrul manifestărilor clinice ale bolilor hepatice cauzate de substante medicinale, este extrem de diversă, aceste manifestări seamănă adesea cu formele „clasice” ale bolilor hepatice. Baza diagnosticului este o anamneză colectată cu atenție despre medicamentele utilizate.
Trebuie avut în vedere (datorită numărului mare de DILI asimptomatice) că la pacienții cărora li se administrează medicamente potențial hepatotoxice este indicat să se determine în mod regulat activitatea aminotransferazelor, a fosfatazei alcaline și a bilirubinei serice.
Agenții hepatoprotectori sunt utilizați pentru a accelera restabilirea structurii și funcției ficatului. Pentru ambulatoriu, se recomandă utilizarea formelor orale de medicamente pe bază de silimarină încă din prima zi. terapie medicamentoasă. Medicamentul de alegere dintre hepatoprotectorii care conțin silimarină este hepatoprotectorul original Legalon.

1 Administrația pentru Alimente și Medicamente
medicamente (FDA, Food and Drug Administration) - drept
agenţie guvernamentală din subordinea Ministerului Sănătăţii
STATELE UNITE ALE AMERICII.
2 Agenția Europeană pentru Medicamente (EMEA, European
Agenția Medicamentului) este o agenție de evaluare a medicamentelor.
bunuri pentru conformitatea lor cu cerințele stabilite în legislația europeană
farmacopee.

www.rmj.ru

Desigur, nimeni nu ia medicamente special pentru a provoca leziuni hepatice. Și cu atât mai mult, medicii nu prescriu medicamente în acest scop. Indicațiile pentru utilizarea medicamentelor hepatotoxice sunt de obicei strict justificate. Poate fi o infecție, un proces autoimun, o patologie a sistemului cardio-vascular sau durere severă.

Fezabilitatea utilizării medicamentelor cu efect toxic asupra ficatului este determinată de medic după un studiu obiectiv detaliat, analiza parametrilor de laborator și o anamneză aprofundată. De aceea este atât de important să menționăm toate bolile concomitente și anterioare, mai ales dacă sistemul hepatobiliar a suferit deja înainte.

Din același motiv, este important să știm care medicamente sunt cele mai agresive pentru ficat.

• Medicamente antituberculoase.

Izoniazida, rifampicina, streptomicina și etambutolul au un efect dăunător pronunțat asupra ficatului, iar numirea mai multor medicamente simultan, așa cum este cerut de protocoalele pentru tratamentul tuberculozei, înrăutățește grav starea „filtrului”.

• Antibiotice:

1. Penicilinele. Reprezentanți strălucitori ai grupului de medicamente din seria penicilinei, care au cel mai pronunțat efect hepatotoxic, sunt oxacilina și amoxicilina. Influenta negativa pe ficat este prescris în instrucțiunile pentru oxacilină, cu toate acestea, este de remarcat faptul că, cu respectarea strictă a dozei, efectele secundare apar rar. Doza zilnică medie a medicamentului este de 3 g, iar un efect hepatotoxic direct are loc la 5-6 g / zi.
2. Aztreonam, un medicament antimicrobian din grupul monobactam. Hepatita este unul dintre efectele sale secundare.
3. Tetracicline. Toate medicamentele din acest grup au un efect negativ asupra ficatului. Ele pot provoca leziuni hepatice de severitate diferită, variind de la modificări minore ale celulelor, terminând cu necroza acestora.
4. Macrolide. În comparație cu grupurile de agenți antimicrobieni de mai sus, macrolidele afectează rar ficatul și, totuși, hepatita colestatică este clasificată ca o reacție adversă a medicamentelor din acest grup. Un exemplu clasic de afectare a ficatului este hepatita toxică în timpul tratamentului cu eritromicină.

• Salicilati.

Acest grup include medicament, care este adesea și necontrolat folosit în viața de zi cu zi ca remediu pentru temperatură ridicată, dureri de cap, sau chiar ca ingredient suplimentar în conservare. Aceasta este binecunoscuta aspirina. Alte medicamente din grupul salicilaților sunt utilizate nu mai puțin pe scară largă: Citramon și Askofen. Potrivit studiilor, mai mult de jumătate dintre pacienții care au primit 2 g de medicamente din acest grup pe zi au dezvoltat zone de necroză la nivelul ficatului. Notă: în tableta standard citramon conține aproximativ 250 mg acid acetilsalicilic; Tableta Askofen conține aproximativ 200 mg de salicilați, iar aspirina este disponibilă în forme de dozare 100 și 500 mg.

• Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene.

În ciuda faptului că salicilații sunt și medicamente antiinflamatoare, efectul asupra ficatului al diclofenacului, nimesulidei și coxibs (celecoxib, rofecoxib) este luat în considerare separat. Gradul de afectare a ficatului variază de la creșterea asimptomatică a anumitor enzime hepatice până la insuficiență hepatică fulminantă (fulminantă). Paracetamolul merită o atenție specială: jumătate din cazurile formei fulminante de insuficiență hepatică sunt provocate de administrarea acestui medicament special. Pentru dezvoltarea sa, 10-20 g de paracetamol sunt suficiente (un comprimat conține de la 200 la 500 mg de substanță activă).

• medicamente anabolice.

Preparatele orale, adică tabletele, sunt deosebit de periculoase. Mai des, administrarea de agenți anabolizanți duce la hepatită colestatică, deși au existat cazuri de modificări necrotice la nivelul ficatului.

• Medicamente antifungice.

Acestea includ medicamente binecunoscute pentru femei împotriva aftelor, precum și medicamente pentru tratamentul complicațiilor după administrarea de antibiotice: fluconazol, ketoconazol, itraconazol, amfotericină B.

• Contraceptivele.

Din nou despre femei: atât estrogen, cât și progesteron în aportul oral poate provoca hepatită colestatică.

• Medicamente cardiovasculare:

1. Blocante de calciu - nifedipină, verapamil.
2. Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (enalapril, captopril).
3. Antiaritmice - procainamidă, amiodarona.

• Statine.

Medicamentele care afectează profilul lipidic, după 2-4 săptămâni de la începerea administrării, provoacă o creștere a activității enzimelor hepatice specifice.

• Vitaminele A și B.

Dacă regimul nu este respectat sau sistemul hepatobiliar este compromis, aceste vitamine au și un efect toxic asupra organului.

Debutul hepatitei induse de medicamente depinde de medicamentul care a cauzat afectarea organului, de doza agentului, de sensibilitatea individuală și de starea inițială a sistemului hepatobiliar. În medie, primele simptome de deteriorare toxică apar în prima săptămână, cu forme fulminante, procesul dezvoltându-se într-o perioadă scurtă de timp. Pentru dezvoltare formele cronice este necesară medicația pe termen lung. Astfel, amiodarona determină modificări la nivelul ficatului ani după începerea administrării.

Hepatita acută indusă de medicamente este împărțită în citolitică (în care celulele hepatice sunt distruse), colestatică (în care fluxul de bilă este perturbat) și mixtă. Toate au simptome similare și diferă în laborator printr-o creștere a activității diferitelor enzime.

Simptomele afectării ficatului includ:

• Lipsa poftei de mâncare.
• Greață care nu este asociată cu mâncatul și vărsăturile.
• Eructa de amărăciune.
• Pierdere în greutate.
• Tulburări ale scaunului (diaree sau constipație).
• Dureri de tracțiune moderate în hipocondrul drept.
• Mărirea ficatului.
• Durere la palparea hipocondrului drept.
• Icter.
• Mâncărimi ale pielii.
• Schimbarea culorii fecalelor și urinei.

Aceste modificări pot fi însoțite de febră și sindrom astenic - slăbiciune, durere de cap, letargie.

Hepatita indusă de medicamente se dezvoltă rar la persoanele cu un sistem hepatobiliar sănătos care urmează regimul de medicamente prescris. Dimpotrivă, prezența factorilor de risc nu numai că dublează șansele unei răni toxice, dar și exacerbează severitatea acesteia.

Factorii care provoacă hepatita indusă de medicamente includ încălcarea compoziției proteice a sângelui, activitatea funcțională scăzută a ficatului legată de vârstă (copiii și vârstnicii sunt mai susceptibili la efectul hepatotoxic al medicamentelor), patologia rinichilor și ficatului. În plus, patologia este mai frecventă la femei.

Consumul de alcool dublează hepatotoxicitatea medicamentelor. Deci, pentru dezvoltarea insuficienței hepatice cu paracetamol pentru persoanele care abuzează de alcool, este suficient să luați 5-10 g de medicament.

Fiecare mamă știe că aspirina poate fi administrată doar copiilor peste 12 ani, dar nu toată lumea știe de ce. Motivul acestei recomandări a experților OMS este că cel mai strălucit reprezentant al salicilaților este capabil să provoace dezvoltarea sindromului Reye.

Sindromul Reye (boala hepatică albă) este o afecțiune severă caracterizată prin leziuni cerebrale combinate și insuficiență hepatică. Statisticile mondiale spun că 50% din cazurile de sindrom Reye s-au încheiat cu deces. În același timp, marea majoritate (aproximativ 90%) a cazurilor au fost copii sub 15 ani.

Simptomele bolii hepatice albe includ:

• greață și vărsături repetate care nu aduc alinare;
• tulburări ale conștienței de severitate variabilă (de la o ușoară dezorientare până la comă);
• probleme respiratorii care apar adesea la copiii mici;
• hepatomegalie.

Cum să te protejezi pe tine și pe copiii tăi de efectele medicamentelor hepatotoxice? Amintiți-vă de cele trei reguli de aur.

• Nu vă automedicați.

Autoadministrarea nejustificată a medicamentelor antibacteriene a fost discutată în mod repetat, dar utilizarea necontrolată a aspirinei „inofensive” care subțiează sângele rămâne fără atenție. Orice medicament chimioterapeutic trebuie prescris de un medic, ținând cont de patologia concomitentă.

• Oferiți medicului cele mai complete informații despre bolile trecute și cronice în timpul colectării anamnezei, precum și despre medicamentele utilizate.

Detalierea stării de sănătate este extrem de importantă, deoarece o examinare cuprinzătoare a organismului înainte de a prescrie un anumit medicament nu este recomandabilă. În același timp, informațiile despre boala anterioară pot spune medicului în ce direcție să efectueze cercetarea. Același lucru este valabil și pentru combinațiile de medicamente: combinația mai multor medicamente poate duce la creșterea sau scăderea efectelor acestora.

• Respectați cu strictețe regimul de dozare prescris al medicamentelor.

Doza de medicamente ia în considerare caracteristicile de vârstă și unele boli concomitente. Excesul neautorizat de o singură doză sau zilnică va duce inevitabil la consecințe negative.

UDK 616-099 BKK 52,8

EFECTE HEPATOTOXICE ALE TERAPIEI ANTIRETROVIRALE - MIT SAU

REALITATE (RECENZIE)

I. I. Sitdikov, A. V. Moskaleva și T. I. Vlasova Universitatea de Stat N.P. Ogarev Moscova, Saransk, Rusia e-mail: [email protected] mail.ru

adnotare

Problema hepatotoxicității terapiei antiretrovirale (HAART) la pacienții infectați cu HIV și la pacienții cu coinfecție HIV/HBV(HCV) rămâne în discuție. S-a constatat că HAART la pacienții cu coinfecție reduce progresia fibrozei hepatice și probabilitatea dezvoltării insuficienței hepatice la pacienții cu această patologie. Pentru a obține cel mai bun rezultat al tratamentului, detectarea în timp util a co-infectiei HIV/VHB (VHC) și inițierea precoce a HAART în conformitate cu schemele de tratament recomandate sunt esențiale.

Cuvinte cheie: infecție HIV, infecție HIV/HBVHCV), hepatotoxicitate, fibroză hepatică, HAART.

Relevanţă. În ciuda progreselor semnificative în domeniul științei și medicinei, problema infecției cu HIV a populației de astăzi rămâne, din păcate, extrem de relevantă. HIV rămâne o problemă majoră de sănătate publică la nivel mondial, cu peste 35 de milioane de decese până în prezent. Numai în 2016, aproximativ 1,0 milioane de oameni au murit din cauze legate de HIV în întreaga lume. Potrivit Organizației Mondiale

La sfârșitul anului 2016, în întreaga lume erau aproximativ 36,7 milioane de persoane care trăiau cu HIV și 1,8 milioane de persoane au dobândit infecția cu HIV în 2016. În plus, trebuie remarcat faptul că majoritatea pacienților au

patologie concomitentă- hepatită virală B și/sau C, datorită căilor lor de transmitere similare. Mai mult, statisticile privind incidența hepatitei virale sunt și mai impresionante - conform noilor date de la Organizația Mondială a Sănătății, se estimează că 325 de milioane de oameni din lume trăiesc cu infecție cronică cauzată de virusul hepatitei B (VHB) sau virusul hepatitei C ( VHC). Coinfecția cu HIV/HBV sau HIV/HBV reprezintă problema serioasaîn ceea ce privește prognosticul și supraviețuirea pacienților, ceea ce duce la o selecție atentă a tacticilor și metodelor de tratament. Întrebarea rămâne deschisă

hepatotoxicitatea antiretrovirale

medicamente, mai ales în prezența co-infectiei în organism.

Obiectiv. Pe baza analizei datelor din literatură, pentru a evalua starea actuală a problemei hepatotoxicității terapiei retrovirale la pacienții infectați cu HIV și la pacienții cu coinfecție HIV/HBV(HCV).

Rezultatele cercetării. Una dintre problemele evoluției actuale a co-infectiei cu HIV/VHC și HIV/HVU este afectarea ficatului sub formă de fibroză hepatică, urmată de insuficiență hepatică, care duce la deces. Pacienții cu co-infecție prezintă o progresie mai rapidă a fibrozei hepatice, care se datorează atât efectului hepatotoxic al hepatitei virale C sau B, cât și hepatotoxicității virusului imunodeficienței umane. S-a demonstrat că HIV modifică semnificativ evoluția hepatitei virale B și C, crescând nivelurile viremiei în aceste infecții, mai ales în perioada de seroconversie. O creștere de 2 până la 8 ori a nivelului viremiei crește semnificativ riscul de infecție

pe verticală și în timpul actului sexual. Infecția cu HIV agravează cursul histologic al hepatitei virale, crescând riscul de dezvoltare și accelerând cursul cirozei, insuficienței hepatice și

cancer hepatocelular. Aceste fenomene sunt explicate prin progresia anterioara

fibroza la indivizii cu co-infecție, care se corelează cu numărul de limfocite T CD4+ (mai puțin de 200 de celule la 1 ml). Mecanismele pentru progresia accelerată a hepatitei cronice C la persoanele infectate cu HIV pot include atât efecte directe ale virusului, cât și tulburări imunologice, în special creșterea apoptozei sau suprimarea răspunsului specific al celulelor T împotriva VHC. În plus, HIV provoacă o creștere a secreției de citokine (interleukine 4, 5 și 13, factor transformator de creștere b), care cresc inflamația hepatică și fibroza. Cauzele deteriorării țesutului hepatic pot fi, de asemenea, creșterea apoptozei hepatocitelor sau acumularea în ficat a limfocitelor T CD8 citotoxice și eliberarea acestora de factor de necroză tumorală a, care provoacă fibroză hepatică. Mai recent, s-a demonstrat că HIV se poate replica în hepatocite și celulele stelate hepatice și provoacă o creștere a expresiei colagenului și a secreției de citokine proinflamatorii.

Trebuie remarcat faptul că diverse surse din literatură oferă dovezi că terapia antiretrovială în sine poate duce la progresia fibrozei hepatice și, ca urmare, la insuficiență hepatică la pacienții cu infecție HIV. De exemplu, un număr de cercetători străini identifică mai multe

mecanisme de hepatotoxicitate

medicamente antiretrovirale: (1) afectarea mitocondrială în timpul tratamentului cu analogi nucleozidici; (2) reacții de hipersensibilitate (nevirapină,

ifavirenz, abacavir); (3) hepatotoxicitate directă (ritonavir la doze complete); (4) restabilirea funcției imune la pacienții cu imunosupresie severă. Analogii nucleozidici pot contribui la dezvoltarea steatozei hepatice, care este adesea observată la persoanele infectate cu HIV. Steatohepatita accelerează progresia fibrozei hepatice la pacienții cu infecție cronică cu VHC. Incidența steatozei hepatice este mai mare la pacienții cu virus de genotip 3, care se găsește adesea la dependenții de droguri infectați cu HIV, ceea ce poate fi una dintre explicațiile pentru dezvoltarea accelerată a fibrozei hepatice și mai mare.

frecvența hepatotoxicității medicamentului.

În cazul coinfecției HIV/VHB, se observă și fibroză hepatică progresivă, care este cauzată atât mediată sistem imunitar organismul pacientului prin actiunea virusului hepatitei B asupra hepatocitelor, si prin efectele HIV si hepatotoxicitatea medicamentelor antiretrovirale.

Astfel, ținând cont de durata terapiei necesare (utilizarea pe tot parcursul vieții a medicamentelor) pentru infecția cu HIV, precum și de hepatotoxicitatea dovedită a terapiei antiretrovirale și de deteriorarea stării generale la pacienții cu infecție mixtă, există o problemă cu utilizarea medicamente antiretrovirale pe fondul co-infectiei cu HIV/HCV si HIV/HBV la pacientii care au nevoie de acest tratament.

Fără îndoială, să crească

durata și îmbunătățirea calității vieții pacienților, este necesar să se efectueze o terapie rațională combinată atât pentru infecția cu HIV, cât și pentru hepatita virală cronică. Cu toate acestea, având în vedere efectele secundare, în special hepatotoxicitatea terapiei antiretrovirale, se pune întrebarea: cum să prevenim apariția

efectele nedorite ale terapiei și să nu dăuneze pacientului și, în același timp, să îi ofere asistența completă necesară.

Medicamentele antiretrovirale au hepatotoxicitate ridicată, așa cum demonstrează multe studii interne și străine. Trebuie remarcat faptul că hepatotoxicitatea inhibitorilor nucleozidici de revers transcriptază, care sunt principalele medicamente antiretrovirale de primă linie și fac parte din marea majoritate a terapiei combinate antiretrovirale foarte active, este destul de rară. A fost dovedit în mod fiabil cu zidovudină, didanozină și stavudină și se manifestă sub formă de hepatomegalie, activitate crescută a enzimelor hepatice (în principal ALT și ASAT) și/sau acidoză lactică. Abacavirul și lamivudina sunt, de asemenea, capabile să provoace efecte similare, dar într-o măsură mult mai mică. Schemele de zidovudină + didanozină și stavudină + didanozină trebuie evitate. hepatotoxicitate

inhibitorii non-nucleozidici de revers transcriptază sunt asociați în majoritatea cazurilor cu nevirapina. Riscul de a dezvolta leziuni hepatice

atunci când luați nevirapină diferă la bărbați și la femei. În plus, este foarte dependentă de nivelul limfocitelor T CD4+ la momentul inițierii tratamentului. Nevirapina nu este utilizată la femei dacă numărul de limfocite T CD4+ este peste 250 de celule/µL la momentul inițierii tratamentului și nu este utilizat la bărbați dacă numărul de limfocite T CD4+ este mai mare de 400 de celule/µL la începutul tratament. Trebuie menționat că, dacă nu vorbim despre începerea tratamentului, ci despre înlocuirea unui alt medicament cu nevirapină, atunci nivelul limfocitelor T CD4+ nu joacă un rol important în ceea ce privește riscul de reacții adverse, mai ales dacă virusul sarcina este deja nedetectabilă. Riscul este, de asemenea, minim dacă nevirapina este adăugată ca un medicament suplimentar la un regim deja luat din orice motiv. Cu toate acestea, există și cazuri de deces în timpul tratamentului cu nevirapină. Inhibitorii de protează au hepatotoxicitate ușoară, dar dozele mari de ritonavir (mai mari de 1000 mg pe zi) pot fi mai toxice decât alți inhibitori de protează. De asemenea, trebuie remarcat faptul că efectul hepatotoxic al inhibitorilor de protează se poate manifesta în orice perioadă de tratament, spre deosebire de inhibitorii non-nucleozidici de revers transcriptază, în care se manifestă în primele săptămâni de administrare. Cu toate acestea, în ciuda incidenței mari a efectelor hepatoxice ale terapiei antiretrovirale foarte active, la aproape 90% dintre pacienți, indiferent de prezența leziunilor hepatice, tratamentul nu provoacă leziuni hepatice severe. Dezvoltarea hepatotoxicității la medicamentele enumerate se bazează pe diferite mecanisme patogenetice, care se reflectă și în momentul apariției acesteia. Astfel, reacția hepatotoxicității la inhibitorii nucleozidici inversi se bazează pe toxicitatea mitocondrială. Debutul acestei patologii ajunge la 6 luni sau mai mult de la începerea terapiei. Histologic sunt determinate semne de degenerare grasă a ficatului. Inhibitorii non-nucleozidici de revers transcriptază provoacă adesea reacții de hipersensibilitate în primele 12 săptămâni de tratament. Reacțiile patologice la atazanavir și indinavir se bazează pe inhibarea enzimelor hepatice.

glucuroniltransferaza, care duce la o creștere a nivelului seric de bilirubină. Această condiție apare aproape

47% dintre pacienții care primesc aceste medicamente. Dintre aceștia, mai puțin de 2% opresc tratamentul. Hiperbilirubinemia este de obicei asimptomatică și seamănă clinic cu sindromul Gilbert. Cu toate acestea, dacă hiperbilirubinemia se manifestă prin icter pronunțat clinic, aceasta poate provoca dificultăți în comunicarea cu alte persoane, interfera Viata de zi cu zi. După întreruperea tratamentului, nivelul bilirubinei revine la normal.

Cu toate acestea, progresul științific în domeniul medicinei, inclusiv în tratamentul infecției cu HIV, nu stă pe loc. Conform recomandărilor actualizate ale Societății Clinice Europene de SIDA (EACS) pentru tratamentul infecției cu HIV din octombrie 2017, medicamentele care au un

hepatotoxicitatea, și anume zidovudină, stavudină, didanizină, nevirapină și unele altele sunt în prezent excluse din principalele regimuri de înaltă activitate.

terapie antiretrovirală. În prezent, se recomandă utilizarea următoarelor scheme de tratament:

2 inhibitori nucleozidici de revers transcriptază + inhibitor de integrază:

Abacavir / lamivudină / dolutegravir

Tenofovir alafenamidă (TAF)/emtricitabină sau fumarat de tenofovir disoproxil (TDF)/emtricitabină + dolutegravir

TAF/emtricitabină/ elvitegravir/ cobicistat sau TDF/ emtricitabină/ elvitegravir/ cobicistat

TAF/emtricitabină sau TDF/emtricitabină + raltegravir

2 inhibitori nucleozidici de revers transcriptază + inhibitor non-nucleozidic de revers transcriptază:

TAF/ emtricitabină/ rilpivirină

TDF/ emtricitabină/ rilpivirină

2 inhibitori nucleozidici de revers transcriptază + inhibitor de protează:

TAF/emtricitabină sau TDF/emtricitabină + darunavir/cobicistat sau darunavir/ritonavir

Regimurile de tratament de mai sus includ medicamente care nu au hepatotoxicitate dovedită în mod fiabil atât la pacienții cu infecție HIV izolată, cât și la pacienții cu HIV/HBV și coinfecție HIV/VHC. În plus, există dovezi că terapia antiretrovială foarte activă cu aceste medicamente la pacienții cu -

infecția, dimpotrivă, duce la o scădere semnificativă statistic a mortalității din cauza bolii hepatice progresive datorită efectului său antifibrotic inerent. S-a dovedit că terapia antiretrovială combinată atenuează remodelarea matricei extracelulare a ficatului la pacienții cu infecție HIV. De asemenea, trebuie remarcat faptul că medicamentele care fac parte din terapia antiretrovială combinată pot reduce semnificativ severitatea fibrozei hepatice la pacienții cu co-infecție HIV/VHB și HIV/VHC. De exemplu, lamivudina, care este utilizată în principalele scheme de tratament pentru infecția cu HIV, este, de asemenea, unul dintre principalele medicamente utilizate pentru tratarea hepatitei virale B. Este capabilă să suprime replicarea virală și să reducă semnificativ încărcătura virală, încetinind astfel progresia. a fibrozei hepatice și cu utilizarea prelungită a medicamentului - pentru a reduce severitatea modificărilor patologice ale ficatului și a duce la o regresie parțială a fibrozei hepatice.

Răspunsul de succes la terapia antiretrovială în rândul pacienților coinfectați HIV/VHC este asociat cu o creștere a răspunsului imun celular la hepatita virală C, o scădere a nivelului de ARN viral al hepatitei C și eliminarea acestui agent patogen. În acest sens, se recomandă începerea terapiei antiretrovirale deja în stadiile incipiente ale infecției cu HIV în caz de coinfecție. Începerea tratamentului HIV înainte de o scădere semnificativă a numărului de limfocite T CD4+ vă permite să mențineți un răspuns imun specific la virusul hepatitei C și să preveniți progresia fibrozei hepatice. Aplicație

terapia antiretrovială în

pacienții coinfectați reduce posibilitatea decompensării hepatice și a decesului. Trebuie remarcat faptul că progresia fibrozei hepatice la pacienții cu coinfecție HIV/VHC este în mare măsură determinată de ordinea infecției pacienților cu acești agenți patogeni. S-a dovedit că fibroza hepatică capătă un caracter progresiv mult mai des în cazurile în care HIV intră în organism mai devreme decât virusul hepatitei C. Această categorie de pacienți este clasificată ca grup cu risc crescut de progresie a fibrozei hepatice, în timp ce pacienții la care virus

hepatita C au fost grupul cu cel mai scăzut risc. Astfel, atunci când se evaluează factorii de risc pentru fibroza hepatică progresivă la pacienții coinfectați cu HIV/VHC, trebuie să se țină cont de terapia antiretrovială a pacientului, de combinația de medicamente pentru terapia antiretrovială și, dacă este posibil, de ordinea în care patogenii virali intră în corpul pacientului. Există dovezi că însuși faptul de a lua terapie antiretrovială crește semnificativ probabilitatea unui curs regresiv al modificărilor fibrotice la nivelul ficatului, în timp ce cel mai favorabil pentru dezvoltarea unui proces fibrotic în ficat este un regim de tratament în care inhibitorii transcriptazei inverse sunt combinate cu inhibitori de protează sau integrază. În acest din urmă caz, dacă infecția cu hepatita virală C a apărut mai devreme decât HIV, fibroza hepatică progresivă nu se observă deloc. În studiul lui A.V. Kravchenko „Scheme moderne

terapia antiretrovială” din 2016 a mai arătat că utilizarea raltegravirului în terapie la pacienții cu infecție HIV și hepatită cronică C, care este inclusă și în schemele moderne de tratament HIV, a arătat în mod convingător o scădere a hepatotoxicității regimului de terapie antiretrovială și o îmbunătățire a sângelui. lipide.

La alegerea medicamentelor antiretrovirale la pacienții cu hepatită cronică B, trebuie prescriși doi inhibitori nucleozidici de revers transcriptază activi împotriva hepatitei virale B, în primul rând tenofovir în asociere cu lamivudină sau emtricitabină. La pacienții cu activitate ALT normală sau ușor crescută (sub 2,5 norme), se recomandă combinarea acestora cu ifavirenz, iar la pacienții cu activitate ALT mai mare - cu inhibitori de protează amplificați de raltegravir. Dintre inhibitorii de protează, se preferă de obicei lopinavir sau atazanavir.

Concluzii. Terapia antiretrovială modernă rațională foarte activă la pacienții cu HIV/VHC și coinfecție HIV/VHB nu numai că nu crește incidența leziunilor hepatice, ci și reduce semnificativ progresia fibrozei hepatice prin reducerea încărcătura viralăși, în consecință, reduce probabilitatea de dezvoltare

viitorul insuficienței hepatice la pacienții cu această patologie. Pentru a obține cel mai bun rezultat al tratamentului și pentru a îmbunătăți prognosticul și calitatea vieții pacienților, detectarea la timp a co-infectiei HIV/VHC și

HIV/HBV și inițierea imediată a unei combinații eficiente

terapie antiretrovială foarte activă în conformitate cu schemele de tratament recomandate.

Bibliografie

1. Abdurahmanov D.T. Terapia antivirală și regresia fibrozei hepatice în hepatita cronică B/D.T. Abdurakhmanov // Jurnalul Rus de Gastroenterologie, Hepatologie, Coloproctologie. - 2010. - T. 20., nr. 1. - S. 1420.

2. Terapia antiretrovirală și riscul de progresie a fibrozei hepatice la pacienții coinfectați cu HIV/VHC/S.M. Aristanbekova [și alții]//Medical News of Georgia. - 2017. - Nr. 5. - S. 58-63.

3. Terapia antiretrovirală: cele mai frecvente efecte secundare /M. Dotsenko [și alții] // Rețetă. - 2007. - Nr. 4.

4. Hepatită virală: Clinică, diagnostic, tratament / N.D. Yushchuk [i dr.]. - M.: GEOTAR - Media, 2012. -117 p.

5. Centrul Media HIV/SIDA/OMS // Buletin informativ. - 2017.

6. Kizhlo S.N. Combinație de terapie antivirală pentru hepatita virală cronică și infecția HIV / S.N. Kizhlo, S.Yu. Romanova //Infecția HIV și imunosupresia. - 2011. - Nr. 3. - S. 88-93.

7. Kravcenko A.V. Scheme moderne de terapie antiretrovială /A.V. Kravchenko //Consiliul medical. - 2016.

- Nr. 17. - S. 84-89.

8. Moiseev S.V. Hepatita cronică B la persoanele infectate cu HIV / S.V. Moiseev, S.L. Maksimov, D.T. Abdurakhmanov // Farmacologie clinică si terapie. - 2014. - Nr. 23. - S. 5-12.

9. Noi dovezi privind hepatita subliniază necesitatea unei acțiuni globale urgente / Centrul Media al OMS // Comunicat de presă al OMS. - 2017.

10. Caracteristici ale afectarii hepatice in infectia HIV / E.V. Kolesnikova // Gastroenterologie contemporană. - 2008. -№5. - S. 100-104.

12. Terapia antiretrovirală și răspunsul virologic susținut la terapia VHC sunt asociate cu o evoluție mai lentă a fibrozei hepatice la pacienții coinfectați HIV-VHC: studiu din cohorta ANRS CO 13 HEPAVIH / M.A. loko //Antivir. Acolo.

2012. - Vol. 17, nr 7. - P. 1335-1343.

13. Blackard J. Co-infecția HCV/ HIV: este timpul să reevaluăm rolul HIV în ficat? / J. Blackard, K. Sherman // J. Viral Hepat. - 2008. - Vol. 15, nr 5. - R. 323-330.

14. Îngrijirea pacienților coinfectați cu HIV și virusul hepatitei C: recomandări actualizate 2007 de la Panelul Internațional HCV-HIV / V. Soriano // J. AIDS. - 2007. - Nr. 21. - R. 1073-1089.

15. Clavel F. HIV Drug Resistance / F. Clavel, A.J. Hance // NEJM. - 2004. - Vol. 350, nr.10. - P. 1023-1035

16. Terapia antiretrovială combinată atenuează remodelarea matricei extracelulare hepatice la pacienții cu HIV evaluați cu noi markeri de amprentă proteică / J. Diana și colab.] // J. AIDS. - 2014. - Vol. 28, nr 14. - R. 2081-2090.

17. Celulele T specifice HIV se acumulează în ficat în co-infecția HCV/HIV /B. Vali //PLoS One. - 2008. - Vol. 3, nr 10.

18. Virusul imunodeficienței umane (HIV)-1 infectează celulele stelate hepatice umane și promovează exprimarea colagenului I și a proteinei chemoatractante monocitelor-1: implicații pentru patogenia fibrozei hepatice induse de virusul HIV/hepatitei C / A. Tuyama //Hepatologie. - 2010. - Vol. 52, nr 2. - R. 612-622.

19. Influența coinfecției cu genotipul 3 cu hepatita C asupra creșterii enzimelor hepatice la pacienții HIV-1 pozitivi după începerea unui nou regim antiretroviral foarte activ: rezultate din cohorta EPOKA-MASTER / C. Torti și colab.] // J. SIDA . - 2006. -№41. - R. 180-185.

20. Kim A. Coinfecția cu HIV-1 și HCV - un pumn de unu-doi / A. Kim, R. Chung // Gastroenterologie. - 2009. - Vol.137, Nr.3. - R. 795-814.

21. Fibroza hepatică la persoanele infectate cu HIV în terapie antiretrovială de lungă durată: asociată cu activarea imună, imunodeficiența și utilizarea anterioară a didanozinei / W. Katherine [et al.] // J. AIDS. - 2016. - Vol. 30, nr 11. - R. 17711780. ""

22. Operskalski E. Infecția m HIV/HCV: patogeneză, complicații clinice, tratament și tehnologii terapeutice noi / E. Operskalski, A. Kovacs // Curr. Rep. HIV/SIDA - 2011. - Nr. 8. - R. 12-22.

23. Piroth L. Steatoza ficatului la pacientii infectati cu HIV / L. Piroth //AIDS Rev. - 2005. - Nr. 7. - R. 197-209

24. Roe B. Cellular and molecular interactions in coinfection with hepatitis C virus and human immunodeficiency virus / B. Roe, W. Hall //Expert Rev. Mol. Med. - 2008. - Nr. 10. - P. 30."

EFECTE HEPATOTOXICE ALE TERAPIEI ANTIRETROVIRALE - MIT SAU REALITATE

(REVIZUIESTE ARTICOLUL)

SITDIKOV I.I., MOSKALEVA A.V., VLASOVA T.I. MRSU, Saransk, Rusia [email protected]

Problema hepatotoxicității TAR la pacienții cu co-infecție HIV și HIV/HBV(HCV) rămâne controversată. S-a demonstrat că HAART reduce riscul de progresie a fibrozei hepatice și de dezvoltare a insuficienței hepatice. Pentru a îmbunătăți prognosticul și calitatea vieții pacienților este necesară identificarea în timp util a co-infectiei HIV/VHB(HCV) și inițierea precoce a HAART trebuie făcută în conformitate cu schemele de tratament recomandate.

Cuvinte cheie: infecție HIV, coinfecție HIV/VHB (VHC), hepatotoxicitate, fibroză hepatică, HAART.

Incidența leziunilor hepatice induse de medicamente variază de la 1:10.000 la 1:100.000 la persoanele care iau agenţi farmacologici. Factorii de risc pentru reacțiile medicamentoase includ vârsta înaintată și sexul feminin (posibil datorită scăderii fluxului sanguin hepatic și clearance-ului renal), obezitatea (de exemplu, fibroză hepatică mediată de metotrexat), postul alimentar (expunerea la paracetamol), polifarmacia (posibil, inducerea citocromului P450 contează) , aportul de alcool (mai ales în cazul paracetamolului, izoniazidă, metotrexat), patologie hepatică cronică (la pacienții cu hepatită virală cronică, riscul de reacții hepatice la medicamentele antituberculoase și terapia antiretrovială combinată intensivă - HAART) este crescut.

Natura afectării organelor trebuie luată în considerare din punctul de vedere al mecanismului de acțiune toxică și al nivelului la care se realizează un efect nociv asupra ficatului.

Mecanisme de toxicitate

Medicamentele pot provoca leziuni hepatice prin două tipuri de reacții:

• Efect hepatotoxic direct dependent de doză. Efectul nociv se datorează unei creșteri (un exemplu este varianta cu paracetamol) sau acumulării unei doze.
• efecte idiosincratice. Cu idiosincrazie, reacțiile sunt imprevizibile, nu depind de doză, tind să se dezvolte ca urmare a numeroaselor „lovituri” la nivelul ficatului cu implicarea mecanismelor genetice și imune. Reacția apare la 5-90 de zile după administrarea medicamentului. De obicei constă în deteriorarea hepatocitelor și se transformă în hepatită (activitatea ACT și ALT crește). Continuarea terapiei cu medicamentul sau utilizarea repetată a acestuia poate fi fatală.

Nivelul afectarii organelor

Caracteristicile morfologice ale procesului din ficat pot indica un factor cauzal. Deteriorarea celulelor hepatice duce la steatoză, necroză hepatocitară, hepatită acută sau cronică.

Simptome și semne de hepatotoxicitate indusă de medicamente

Nu există semne patognomonice ale leziunii hepatice induse de medicamente. Cu reacții de tip idiosincratic, sunt posibile febră, erupții cutanate și limfadenopatie. Înainte de apariția icterului, o perioadă prodromală este probabil sub formă de greață, vărsături și anorexie (ca în hepatita virală).

Varianta colestatică seamănă cu tabloul clinic al obstrucției biliare (apare cu mâncărime și icter).

Examinare și diagnostic diferențial

De obicei, nu există un test de diagnostic specific (cu excepția situației cu supradozaj cu paracetamol), astfel încât diagnosticul se bazează pe ipoteza clinică, o analiză amănunțită a listei de medicamente utilizate (inclusiv prescrise de un medic, medicamente suplimentare Medicină tradițională etc.), analiza relației în timp dintre expunerea la medicament și apariția manifestărilor clinice, excluderea altor afecțiuni posibile.

Pentru a determina natura și severitatea leziunilor hepatice, pentru a identifica suferința altor organe, se efectuează un screening de laborator adecvat. O activitate ALT de peste 1000 de unități/l este foarte probabil să indice leziuni hepatice induse de medicamente, hepatită virală acută sau ischemie hepatică.

Eozinofilia din sânge poate indica o reacție alergică.

La pacienții cu colestază, ultrasunetele exclude obstrucția arborelui biliar.

Rezultatele biopsiei hepatice nu sunt întotdeauna specifice (deși eozinofilia tisulară și granuloamele pot sugera o reacție alergică).

Evitați repornirea medicamentului suspect în scopuri de diagnostic (deoarece riscul unei reacții mai severe este prea mare), cu excepția cazului în care toxicitatea medicamentului este foarte puțin probabilă și nu există un substitut pentru medicamentul suspect prescris pentru boala grava ficat.

Tratamentul hepatotoxicității induse de medicamente

De o importanță decisivă este abolirea medicamentului care a cauzat patologia (nerespectarea acestei afecțiuni este asociată cu o mortalitate ridicată). La pacienții care primesc mai multe medicamente în același timp, cel care a fost conectat ultimul la terapie poate fi responsabil pentru dezvoltarea reacției. Dacă situația clinică o permite, cea mai înțeleaptă cale de acțiune ar fi întreruperea tuturor medicamentelor. Dacă pacientul se îmbunătățește, atunci reluați cu atenție utilizarea medicamentelor, începând cu cele mai puțin periculoase.

În cazul dezvoltării unei reacții alergice severe, este posibil să se prescrie glucocorticoizi, cu reacții colestatice - acid ursodeoxicolic, dar nu există o confirmare științifică clară a acestui lucru.

Pacienții cu semne de insuficiență hepatică (MHO >1,5, PE, etc.) trebuie transferați la un centru de transplant hepatic.

Paracetamolul are un efect dependent de doză asupra ficatului. Odată cu utilizarea unor cantități mari de paracetamol, fie accidental, fie cu intenție de sinucidere, apare necroza masivă centrilobulară în ficat. Semnele de afectare a ficatului apar cu o singură doză de 10-15 g de medicament și uneori mai puțin. Ingestia a 25 g sau mai mult de paracetamol de obicei (deși nu întotdeauna) provoacă necroză hepatică acută fatală. Gradul de afectare a ficatului depinde de concentrația de paracetamol în plasmă: se dezvoltă o leziune severă dacă concentrația medicamentului la 4 ore după administrare depășește 300 mcg / ml; afectarea ficatului la concentrații de medicament sub 150 mcg/ml este extrem de puțin probabilă. La 4-12 ore după administrarea medicamentului, apar greață, vărsături, diaree, dureri abdominale și șoc. După 24-48 de ore, aceste simptome dispar, dar apar semne de afectare a ficatului. Adesea, manifestările pronunțate ale intoxicației apar numai în a 4-a-6 zi după administrarea medicamentului. Activitatea aminotransferazelor poate ajunge la 10.000 UI/l. Posibile leziuni renale și leziuni miocardice.

Metabolitul activ al paracetamolului, care se formează în timpul oxidării sale microsomale, are un efect hepatotoxic. Glutationul se leagă de această substanță și o neutralizează. Cu toate acestea, atunci când se formează o cantitate mare de metabolit, rezervele de glutation din ficat sunt epuizate, substanța activă se leagă covalent de proteinele hepatocitelor și provoacă necroza acestora. Mecanismul exact al acestui proces este necunoscut.

Efectul hepatotoxic al paracetamolului este sporit sub influența alcoolului și a altor substanțe care provoacă inducerea enzimelor hepatice microzomale, precum și cu o scădere a rezervelor de glutation, de exemplu, în timpul înfometării. În alcoolism, doza toxică de paracetamol poate fi redusă la 2 g. Cimetidina inhibă enzimele microzomale și astfel reduce formarea unui metabolit toxic.

TRATAMENT. Începeți cu lavajul gastric, apoi prescrieți terapie simptomatică. Absorbția reziduurilor de medicamente este împiedicată prin administrarea orală de cărbune activat sau colestiramină. Aceste activități trebuie efectuate nu mai târziu de 30 de minute după administrarea paracetamolului. Dacă după 4 ore conținutul de paracetamol în plasmă depășește 200 μg/ml, iar după 8 ore - 100 μg/ml, se prescriu mercaptamina, cisteină sau acetilcisteină. Ele ajută la prevenirea necrozei hepatocitelor, deoarece conțin grupări sulfhidril necesare pentru legarea unui metabolit toxic și pentru sinteza și reducerea glutationului. Cel mai bine este să le prescrieți nu mai târziu de 8 ore după administrarea paracetamolului, dar pot ajuta și după 24-36 de ore.Cu o programare ulterioară, eficacitatea medicamentelor care conțin grupări sulfhidril este redusă semnificativ.

Efectul hepatotoxic este capacitatea compușilor chimici de a afecta negativ funcția și structura anatomicățesuturi hepatice. În lumea exterioară, există un număr imens de substanțe care într-un fel sau altul afectează parenchimul hepatic.

Cu toate acestea, numai acei compuși sunt considerați hepatotoxici, pragul de sensibilitate al hepatocitelor la care este mai scăzut decât la alte substanțe. Alifații, halogenii, cianurile, metalele și sărurile lor, toxinele bacteriene și virale și unele medicamente au cel mai puternic efect asupra organismului.

De exemplu, hepatotoxicitatea statinelor este încă motiv de controversă cu privire la necesitatea utilizării lor în practica clinică. Deci, care este efectul hepatotoxic al substanțelor chimice? Ce este și la ce duce?

Ficatul este unul dintre organele implicate în transformarea și excreția toxicului.

Transformarea substanțelor chimice constă în două etape:

• formarea unui produs intermediar;
• formarea unui conjugat adecvat pentru excreție.

În prima etapă a metabolismului, medicamentele și substanțele hepatotoxice se atașează la polar grup functional ceea ce le face mai solubile în apă. În continuare, compușii rezultați sunt conjugați cu molecule endogene, după care compușii polari rezultați sunt capturați de hepatocite și excretați în bilă cu ajutorul proteinelor de transport multifuncționale. După aceea, toxicul intră în intestine și este excretat în scaun.

În procesul de conversie, toxicitatea xenobioticelor se poate modifica. Unele substanțe sunt neutralizate și devin inofensive, proprietățile periculoase ale altora doar cresc. În unele cazuri, metaboliții activi devin inițiatorii procesului patologic sau modifică tipul de impact negativ.

Substanțele hepatotoxice afectează cel mai puternic țesutul hepatic. În procesul de transformare a acestora, hepatocitele suferă extrem de impact negativ. În acest caz, funcția atât a celulelor organului în sine (impact la nivel celular), cât și mecanismele de secreție a bilei (tulburări funcționale) pot fi perturbate.

Principalele efecte

Hepatopatia toxică se poate manifesta sub formă citotoxică sau colestatică.

Efectele citotoxice pot avea următoarele manifestări:

1. Steatoza (hepatoză toxică) - degenerarea grasă a hepatocitelor, acumularea de lipide în exces în ele. Una dintre primele manifestări ale efectelor toxice ale substanțelor chimice. De obicei, se dezvoltă cu utilizarea regulată Alcool etilic, hormoni steroizi, tetraciclină. Cauza steatozei este o încălcare a metabolismului lipidelor în celulele organului, precum și aportul crescut de acizi grași în ficat.
2. Necroza este moartea celulelor hepatice. Se dezvoltă sub influența acetaminofenului, tetraclorurii de carbon. Poate fi focală sau totală. În primul caz, o zonă limitată a organului este afectată, în al doilea - tot sau aproape tot volumul său.
3. Fibroza este formarea de fire de colagen în ficat în loc de țesuturi sănătoase. Acest lucru perturbă fluxul sanguin hepatic, procesul de separare a bilei. Una dintre substanțele care provoacă fibroza este tricloroetanul.
4. Hepatita toxică este o inflamație a țesuturilor hepatice, care este rezultatul acțiunii iritante a otrăvurilor.
5. Ciroza este modificări structurale și funcționale ale ficatului cauzate de expunerea la un toxic și însoțite de formarea de septuri fibroase, de noduri de regenerare și de restructurarea sistemului vascular.
6. Carcinogeneza - malignitate a hepatocitelor cu formarea unei tumori maligne. Se dezvoltă pe fondul cirozei cu utilizarea regulată a alcoolului etilic, metotrexat, arsen (vezi), dioxid de toriu.

Efectele colestatice ale substanțelor hepatotoxice se manifestă sub următoarele forme:

1. Încălcarea secreției biliare prin blocarea mecanismelor de formare a acesteia.
2. Încălcarea fluxului de bilă din cauza blocării căilor biliare, o scădere a tonusului sau disfuncție a microvilozităților.

Spre deosebire de efectele citotoxice, reacțiile hepatotoxice de tip colestatic sunt de obicei reversibile. Funcția ficatului, a vezicii biliare și a căilor biliare este restabilită la ceva timp după încetarea acțiunii toxicului.

Interesant de știut: un efect hepatotoxic se dezvoltă și cu unele reacții alergice. În acest caz, are loc formarea unui infiltrat eozinofil în țesuturile hepatice. Patologia apare la 1-5 săptămâni după contactul repetat cu alergenul.

Manifestări clinice ale proceselor hepatotoxice

Tabloul clinic în leziunile toxice ale hepatocitelor depinde de tipul specific de proces patologic și de severitatea cursului acestuia. În plus, gradul de afectare a organului și durata bolii sunt importante.

Steatoza

Steatoza este una dintre cele mai sigure forme de afectare a ficatului. Se distinge printr-un curs stabil și absența unui tablou clinic pronunțat. La pacienții care suferă de hepatoză toxică, medicul observă greutate în zona organului bolnav, durere slabă de tracțiune după efort fizic și mese grele, oboseală crescută, greață și slăbiciune.

O examinare obiectivă a pacienților relevă hepatomegalie ușoară, strălucirea țesutului hepatic datorită infiltrației sale grase difuze. Clinica se intensifică odată cu dezvoltarea steatohepatitei ( proces inflamator) și modificări fibrotice. Odată cu intrarea continuă a toxicului în ficat, este posibilă trecerea steatozei la ciroză.

Necroză

Simptomele principale ale dezvoltării necrozei țesutului hepatic și necrozei focale sunt:

• greaţă;
• vărsături;
• amărăciune în gură;
• durere în hipocondrul din dreapta;
• icter.

Pe măsură ce procesul se dezvoltă, simptomele bolii cresc și ele. Medicamentele hepatotoxice care provoacă necroză hepatică sunt cauza insuficienței hepatice acute, encefalopatiei hepatice, comei și decesului pacientului.

Până în momentul căderii în comă, pacientul are un comportament inadecvat, tremurul membrelor, durerea se intensifică și începe să iradieze în partea inferioară a spatelui. Se dezvoltă umflarea ficatului, organul crește în dimensiune și începe să comprime țesuturile din jur. Datorită acumulării de produse metabolice toxice în organism, țesutul creierului este iritat, ceea ce duce la edem.

Fibroză

Pe stadiul inițial formarea de fire de colagen, pacientul are oboseală crescută, incapacitatea de a suporta stres psihologic și fizic ridicat, deteriorare generală bunăstare. Mai departe, clinica progresează.

Nivelul de apărare imunitar al pacientului scade, se formează vene de păianjen pe piele și se dezvoltă anemie. Există încălcări ale proceselor digestive.

Diagnosticul se face pe baza datelor ecografice, gastroscopie, coprogram. Procedura cu ultrasunete face posibilă detectarea prezenței șuvițelor. Cu gastroscopie, venele dilatate ale esofagului devin vizibile. Aceste coprograme indică o scădere a calității procesării alimentelor și prezența fecale reziduurile sale nedigerate.

Hepatită toxică

Se dezvoltă brusc. Debutul bolii se caracterizează printr-o creștere a temperaturii corpului până la 38 ° C și peste, semne de intoxicație, durere severă în hipocondrul drept. În plus, pacientul are tulburări vasculare, apariția unor hemoragii punctuale pe piele și tulburări de coagulare a sângelui. Poate exista sângerare de la nas, gingii, defecte ale pielii nevindecate.

LA cazuri severe pacientul dezvoltă icter. Scaunul devine deschis la culoare, urina seamănă cu berea închisă la culoare. Dezvoltarea fenomenelor de encefalopatie toxică este posibilă.

Astfel de pacienți nu sunt conștienți de realitatea înconjurătoare, nu sunt conștienți de acțiunile lor, sunt agresivi și inadecvați. Instrucțiunile de asistență necesită fixarea moale a pacienților cu encefalopatie toxică la pat.

ciroză

Pacienții cu ciroză hepatică, care folosesc substanțe hepatotoxice de mult timp, constată oboseală și nervozitate crescute. Obiectiv, au vene de păianjen, eritem palmar. Sclera este icterică, există icter, mâncărime ale pielii, apar periodic sângerări nazale.

Conform datelor cu ultrasunete, ficatul acestor pacienți este mărit și iese dincolo de marginea arcului costal cu 1-2 centimetri. Există, de asemenea, o mărire a splinei. Temperatura corpului poate fi normală sau crescută la valori subfebrile. În unele cazuri, hepatosplenomegalia nu se dezvoltă.

Rac de râu

Prima etapă a bolii este asimptomatică. Cu toate acestea, cancerul progresează rapid, prin urmare, după 3-4 săptămâni de la debutul bolii, ficatul pacientului crește în dimensiune, apar primele simptome ale leziunii sale:

• amărăciune în gură;
• durere în hipocondrul drept;
• icter;
• sângerare;
• nervozitate;
• tremor la nivelul membrelor;
• rețea vasculară pe piele;
• indigestie.

Pe măsură ce tumora se dezvoltă, simptomele cresc și ele. Semnelor existente se alătură ascita, obstrucția căilor biliare, semnele de afectare a alimentării cu sânge a ficatului. Pacientul este slăbit, pierde rapid în greutate, refuză să mănânce.

Dacă compari fotografii cu astfel de oameni înainte și după debutul bolii, devine vizibil cât de mult au slăbit într-o perioadă scurtă de timp. În prezența metastazelor, semnele de afectare a altor organe și sisteme se alătură tabloului clinic existent.

O notă: cancerul de ficat este o patologie aproape incurabilă, care duce la moartea pacientului în scurt timp. Metode moderne Terapia citostatică poate prelungi oarecum viața umană, dar pragul de supraviețuire de cinci ani este atins de cel mult 60% dintre astfel de pacienți.

Principii de tratament

Baza terapiei patologiei este încetarea acțiunii toxicului. Numai această măsură poate îmbunătăți prognosticul bolii.

De exemplu, conform celui de-al doilea volum al monografiei „Boli interne” scrisă de profesorul și academicianul Academiei Ruse de Științe N.A. Mukhina, rata de supraviețuire pe cinci ani a pacienților cu ciroză alcoolică este de 30% dacă continuă să bea alcool și de 70% dacă refuză băuturile alcoolice.

În plus față de alcool, ar trebui să încetați să luați antibiotice hepatotoxice, care includ:

• amoxiclav;
• oxacilină;
• rifampicina.

Dacă este necesar să se efectueze terapie cu antibiotice pacientului trebuie să i se prescrie antibiotice non-hepatotoxice, al căror metabolism are loc fără participarea ficatului:

• cefdinir;
• cefuroximă;
• cefalexină.

Pe lângă evitarea utilizării toxinelor hepatice, dieta contează. În bolile hepatice se recomandă o alimentație bogată în calorii (până la 3000 kcal/zi).

În același timp, cantitatea de proteine ​​și vitamine din alimente trebuie crescută, grăsimile trebuie reduse. Este permisă utilizarea amestecurilor enterale bogate în proteine, cum ar fi Nutrison protison sau Nutrison energy, dar prețul lor este destul de mare (aproximativ 800 de ruble per 1 litru de produs).

Terapia medicamentosă depinde de tipul de patologie. Principalele scheme de tratament sunt prezentate în următorul tabel:

Prognoze

Prognozele pentru hepatopatia toxică depind direct de severitatea evoluției bolii, tipul de expunere, prezența sau absența acțiunii în curs a toxicului. Fibroza și steatoza sunt procese reversibile. Prognosticul pentru ei este favorabil dacă pacientul urmează recomandările de tratament și dietă. Situația este similară cu hepatita toxică.

Ciroza și cancerul hepatic au prognostice extrem de nefavorabile. Un număr mare de pacienți care suferă de aceste boli mor după 2-3 ani de la începutul procesului. Varianta rapidă a cursului poate ucide pacientul în câteva săptămâni sau luni.

Un transplant de ficat poate salva viața unui pacient cirotic. Cu toate acestea, această operație este imposibilă pentru toți cei care au nevoie de ea din cauza lipsei de organe donatoare și a costului ridicat al unui astfel de tratament.

Cu cancerul în stadiul de metastază, transplantul nu are sens. Terapia citostatică permite încetinirea oarecum creșterea tumorii și prelungirea vieții pacientului. Cu toate acestea, este doar de natură paliativă. Puteți afla mai multe despre ce este afectarea toxică a ficatului și cum se manifestă din videoclipul din acest articol.