Lista cu antihistaminice. Antihistaminice moderne

21. Antihistaminice: clasificare, mecanism de acțiune, indicații de utilizare, contraindicații și reacții adverse.

Antihistaminice- un grup de medicamente care efectuează o blocare competitivă a receptorilor de histamină din organism, ceea ce duce la inhibarea efectelor mediate de acesta.

Împărțit în 2 grupe : 1) blocanți ai receptorilor de histamină H1 și 2) blocanți ai receptorilor de histamină H2. blocante ale receptorilor H1 au proprietăți antialergice. Acestea includ difenhidramină, diprazină, suprastin, tavegil, diazolin, fenkarol. Sunt antagoniști competitivi ai histaminei și elimină următoarele efecte: spasmul mușchilor netezi, hipotensiunea arterială, creșterea permeabilității capilare, dezvoltarea edemului, hiperemie și mâncărimi ale pielii. Secreția glandelor gastrice nu este afectată.

După efectul asupra sistemului nervos central, se pot distinge medicamentele cu efect depresiv (difenhidramină, diprazină, suprastină) și medicamentele care nu afectează sistemul nervos central (diazolina). Phencarol și tavegil au un efect sedativ slab. Difenhidramina, diprazia si suprastinul au un efect calmant si hipnotic. Se numesc droguri „de noapte”; au si efecte antispastice si blocante a-adrenergice, iar dimedrol – blocant ganglion, deci pot scadea tensiunea arteriala. Diazolina este numită un antihistaminic „în timpul zilei”.

Aceste medicamente aplica cu reacții alergice de tip imediat. În șoc anafilactic, acestea nu sunt foarte eficiente. Mijloacele care deprimă sistemul nervos central pot fi prescrise pentru insomnie, pentru potențarea anesteziei, analgezice, anestezice locale, pentru vărsături în timpul sarcinii, parkinsonism, coree și tulburări vestibulare. PE: gură uscată, somnolență. Preparatele cu proprietati sedative nu sunt recomandate persoanelor asociate cu munca operationala, munca de transport etc.

La blocante Receptorii H2-histaminice raporta ranitidinăși cimetidină. Sunt folosite pentru boli ale stomacului și duodenului. În bolile alergice, acestea sunt ineficiente

LS, obstrucționând eliberare histaminași alți factori de alergie.Aceștia includ cromolyn sodium (intal), ketotifen (zaditen) și glucocorticoizi (hidrocortizon, prednisolon, dexametazonă etc.). Cromolyn de sodiu și ketotifen stabilizează membranele mastocitelor, previn intrarea calciului și degranularea mastocitelor, ducând la o scădere a eliberării histaminei, o substanță cu acțiune lentă a anafilaxiei și alți factori. Sunt folosite când astm bronsic, bronșită alergică, rinită, febra fânului etc.

Glucocorticoizii au o varietate de efecte asupra metabolismului. Efectul antialergic desensibilizant este asociat cu inhibarea imunogenezei, degranularea mastocitelor, bazofilelor, neutrofilelor și scăderii eliberării factorilor de anafilaxie (vezi prelegerea 28).

Pentru a elimina manifestările generale severe ale anafilaxiei (în special șoc anafilactic, colaps, edem laringian, bronhospasm sever) utilizați adrenalină și eufilin, dacă este necesar - strofantină, korglukon, digoxină, prednisolon, hidrocortizon, soluții de substituție a plasmei (hemodez, reopoliglyukin), furosemid etc.

Pentru tratamentul alergiilor de tip întârziat (boli autoimune) se folosesc medicamente care inhibă imunogeneza și medicamente care reduc afectarea țesuturilor. Primul grup include glucocorticoizi, ciclosporină și citostatice, care sunt imunosupresoare. MD al glucocorticoizilor este asociat cu inhibarea proliferării limfocitelor T, procesul de „recunoaștere” a antigenului, o scădere a toxicității limfocitelor T ucigașe („ucigașe”) și cu o accelerare a migrației macrofagelor. Citostaticele (azatioprină etc.) suprimă predominant faza proliferativă a răspunsului imun. Ciclosporina este un antibiotic. MD este asociată cu inhibarea formării interleukinei și proliferarea limfocitelor T. Spre deosebire de citostatice, are un efect redus asupra hematopoiezei, dar are nefrotoxicitate și hepatoxicitate. Imunosupresoarele sunt utilizate pentru depășirea incompatibilității tisulare în timpul transplantului de organe și țesuturi, în bolile autoimune (lupus eritematos, poliartrită reumatoidă nespecifică etc.).

La medicamente care reduc leziunile tisulare în cazul apariţiei focarelor aseptice inflamație alergică, includ steroizi (glucocorticoizi) și medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (salicilați, ortofen, ibuprofen, naproxen, indometacin etc.)

Există 3 generații de antihistaminice:

1. Medicamente antihistaminice de prima generație (Difenhidramină, Suprastin, Tavegil, Diazolin etc.) sunt utilizate în tratamentul reacțiilor alergice la adulți și copii: urticarie, Dermatita atopica, eczeme, prurit, rinită alergică, șoc anafilactic, edem Quincke, etc. Acestea își exercită rapid efectul, dar sunt excretate rapid din organism, prin urmare sunt prescrise de până la 3-4 ori pe zi.

2. Antihistaminice a 2-a generație (Erius, Zirtek, Claritin, Telfast etc.) nu deprimă sistemul nervos și nu provoacă somnolență. Medicamentele sunt folosite în tratamentul urticariei, rinitei alergice, mâncărimii pielii, astmului bronșic etc. Antihistaminicele de a doua generație au un efect mai lung și de aceea sunt prescrise de 1-2 ori pe zi.

3. Antihistaminice de generația a 3-a (Terfenadina, Astemizol), de regulă, sunt utilizate în tratamentul pe termen lung al bolilor alergice: astm bronșic, dermatită atopică, rinită alergică pe tot parcursul anului etc. Aceste medicamente au cel mai durabil efect și persistă în organism timp de mai multe ori. zile.

Contraindicatii: Hipersensibilitate, glaucom cu unghi închis, hiperplazie de prostată, ulcer peptic stenosant al stomacului și duodenului, stenoză a colului vezicii urinare, epilepsie. Cu grijă. Astm bronsic.
Efecte secundare: Somnolență, gură uscată, amorțeală a mucoasei bucale, amețeli, tremor, greață, durere de cap, astenie, scăderea vitezei de reacție psihomotorie, fotosensibilitate, pareza de acomodare, tulburarea coordonării mișcărilor.

I.V. Smolenov, N.A. Smirnov

Departamentul de Farmacologie Clinică, Academia Medicală din Volgograd

În ultimii ani, a existat o creștere semnificativă a frecvenței și severității boli alergiceși reacții. Acest lucru se datorează poluării mediului, creșterii concentrației de ozon și schimbării stilului de viață al oamenilor. Creșteți semnificativ costul tratării pacienților cu astm bronșic atopic, rinită alergică, dermatită atopică. În general, aceste afecțiuni nu pun viața în pericol, dar necesită o intervenție terapeutică activă care trebuie să fie eficientă, sigură și bine tolerată de către pacienți.

În dezvoltarea reacțiilor alergice, un rol semnificativ îl joacă mediatorii diferitelor structuri chimice - amine biogene (histamină, serotonină), leucotriene, prostaglandine, kinine, factori chemotoxici, proteine ​​cationice etc. anul trecut a reusit sa sintetizeze si sa testeze noi medicamente cu efecte antimediatoare - antagonisti ai receptorilor de leucotriene (zafirlukast, montelukast), inhibitori ai 5-lipoxigenazei (zeliuton), agenti antichemotoxici. Totusi, medicamentele cu actiune antihistaminica au gasit cea mai larga aplicatie in practica clinica.

Utilitatea utilizării antihistaminice în diferite boli alergice (urticarie, dermatită atopică, rinită și conjunctivită alergică, gastropatie alergică) se datorează unei game largi de efecte ale histaminei. Acest mediator este capabil să afecteze tractul respirator (determinând umflarea mucoasei nazale, bronhospasm, hipersecreție de mucus), piele (mâncărime, reacție hiperemică cu vezicule), tract gastrointestinal(colici intestinale, stimularea secreției gastrice), Sistemul cardiovascular(expansiune a vaselor capilare, permeabilitate vasculară crescută, hipotensiune arterială, afectare ritm cardiac), mușchi neted (spasm).

Primul medicamente, care blochează competitiv receptorii de histamină, au fost introduse în practica clinică în 1947. Medicamentele care concurează cu histamina la nivelul receptorului H1 al organelor țintă au fost clasificate ca blocante H1, blocante ale receptorilor H1 sau antihistaminice. Medicamentele din această clasă au un efect redus asupra receptorilor H2 și H3.

Antihistaminicele inhibă simptomele asociate cu eliberarea endogenă de histamină, previn dezvoltarea hiperreactivității, dar nu afectează efectul de sensibilizare al alergenilor și nu afectează infiltrarea mucoaselor de către eozinofile. În caz de programare cu întârziere antihistaminice când reacția alergică este deja semnificativ exprimată și majoritatea receptorilor de histamină sunt legați, eficacitatea clinică a acestor medicamente este scăzută.

În ultimele decenii, au fost create medicamente care nu numai că pot bloca receptorii H 1, dar au și un efect suplimentar asupra proceselor de inflamație alergică. Prezența unor efecte farmacodinamice suplimentare în antihistaminice moderne a servit drept bază pentru împărțirea lor în trei generații principale (Tabelul 1).

Eficacitatea antihistaminicelor de prima generație în tratamentul rinoconjunctivitei alergice, urticariei și altor boli alergice a fost stabilită de mult timp. Cu toate acestea, deși toate aceste medicamente ameliorează rapid (de obicei în 15-30 de minute) simptomele alergice, cele mai multe dintre ele au un efect sedativ pronunțat și pot provoca reacții nedorite la dozele recomandate, precum și interacționa cu alte medicamente și alcool. Efectul sedativ se datorează capacității medicamentelor antihistaminice de prima generație de a pătrunde în bariera hemato-encefalică. Utilizarea lor poate provoca, de asemenea, apariția manifestărilor gastrointestinale: greață, vărsături, constipație și diaree.

În prezent, antihistaminicele de prima generație sunt utilizate în principal pentru ameliorarea reacțiilor alergice acute în situațiile în care predomină reacțiile din faza incipientă a inflamației alergice, iar prezența unui efect antialergic suplimentar nu este obligatorie:

urticarie alergică acută;

șoc anafilactic sau anafilactoid, edem alergic Quincke (parenteral, ca remediu suplimentar);

prevenirea și tratamentul reacțiilor alergice și pseudo-alergice cauzate de medicamente;

rinită alergică sezonieră (simptome episodice sau durata exacerbărilor<2 недель);

reacții alergice acute la alimente;

boala serului.

niste antihistaminice prima generație are o activitate anticolinergică pronunțată, precum și capacitatea de a bloca receptorii colinergici muscarinici. Din acest motiv, medicamentele de prima generație pot fi eficiente și în următoarele situații:

Cu SARS(medicamentele cu acțiune anticolinergică au un efect de „uscare” asupra mucoaselor):

feniramină ( Avil); Fervex). Prometazina ( Pipolphen, Diprazină); Paracetamol + dextrometorfan ( Coldrex Nite). cloropiramină ( Suprastin). Clorfenamină; Paracetamol + acid ascorbic ( Antigrippin); Paracetamol + pseudoefedrina ( Theraflu, Antigripal); Biclotimol + fenilefrină ( hexapneumină); Fenilpropanolamină ( CONTAC 400); + fenilpropanolamină + acid acetilsalicilic (HL-rece). Difenhidramină ( Dimedrol).

Pentru suprimarea tusei:

Difenhidramină ( Dimedrol) Prometazina ( Pipolphen, Diprazină)

Pentru a corecta tulburările de somn(îmbunătățește adormirea, profunzimea și calitatea somnului, dar efectul nu durează mai mult de 7-8 zile):

Difenhidramină ( Dimedrol); Paracetamol ( Îngrijire de noapte Efferalgan). Pentru a stimula apetitul: Ciproheptadină ( peritol); Astemizol ( Hismanal).

Pentru a preveni greața și amețelile cauzate de labirintită sau boala Meniere, precum și pentru a reduce manifestările răului de mișcare:

Difenhidramină ( Dimedrol) Prometazina ( Pipolphen, Diprazină)

Pentru a trata vărsăturile în timpul sarcinii:

Difenhidramină ( Dimedrol)

Pentru potențarea acțiunii analgezicelor și anestezicelor locale (premedicație, componentă a amestecurilor litice):

Difenhidramină ( Dimedrol) Prometazina ( Pipolphen, Diprazină)

Pentru tratamentul tăieturilor minore, arsurilor, mușcăturilor de insecte(eficacitatea aplicării topice a medicamentelor nu a fost dovedită cu strictețe, nu se recomandă utilizarea > 3 săptămâni din cauza riscului crescut de acțiune iritantă locală): Bamipin ( Soventol).

Avantajele antihistaminicelor de generația a 2-a includ o gamă mai largă de indicații de utilizare (astm bronșic, dermatită atopică, febra fânului, rinită alergică) și prezența unor efecte antialergice suplimentare: capacitatea de a stabiliza membranele mastocitelor, de a suprima acumularea de eozinofile indusă de PAF. în căile respiratorii.

Cu toate acestea, ideile despre eficacitatea clinică a antihistaminicelor de generația a 2-a în tratamentul astmului bronșic și al dermatitei atopice se bazează pe un număr mic de studii necontrolate. Ketotifenul nu a fost înregistrat într-un număr de țări (în special în SUA), deoarece nu au fost prezentate date convingătoare privind eficacitatea sa. Acțiunea medicamentului se dezvoltă destul de lent (în decurs de 4-8 săptămâni), iar efectele farmacodinamice ale medicamentelor de generația a 2-a au fost dovedite doar în principal in vitro. Printre efecte secundare ketotifenul a înregistrat un efect sedativ, dispepsie, creșterea apetitului și trombocitopenie.

Recent, au fost create antihistaminice de generația a treia care au o selectivitate semnificativă și acționează doar asupra receptorilor H1 periferici. Aceste medicamente nu traversează bariera hemato-encefalică și, prin urmare, nu provoacă reacții adverse asupra SNC. În plus, antihistaminicele moderne au unele efecte antialergice suplimentare semnificative: reduc expresia moleculelor de adeziune (ICAM-1) și suprimă eliberarea IL-8, GM-CSF și sICAM-1 indusă de eozinofile din celulele epiteliale, reduc severitatea. de bronhospasm indus de alergeni, reduc efectele hiperreactivității bronșice.

Utilizarea antihistaminicelor de a treia generație este mai justificată în terapia pe termen lung a bolilor alergice, în geneza cărora mediatorii fazei târzii a inflamației alergice joacă un rol semnificativ:

rinită alergică perenă;

rinită alergică sezonieră (conjunctivită) cu o durată a exacerbărilor sezoniere > 2 săptămâni;

urticarie cronică;

Dermatita atopica;

dermatită alergică de contact;

sindromul atopic precoce la copii.

Proprietățile farmacocinetice ale antihistaminicelor variază considerabil. Majoritatea medicamentelor de prima generație au o durată scurtă de acțiune (4-12 ore) și necesită doze multiple. Antihistaminicele moderne au o durată lungă de acțiune (12-48 ore), ceea ce le permite să fie prescrise de 1-2 ori pe zi. Astemizolul are un timp de înjumătățire maxim (aproximativ 10 zile), care inhibă reacțiile pielii la histamină și alergeni timp de 6-8 săptămâni.

Pentru două antihistaminice de generația a 3-a (terfenadină și astemizol), au fost descrise reacții adverse cardiotoxice grave sub formă de aritmii cardiace severe. Probabilitatea apariției acestor reacții adverse crește odată cu administrarea simultană de medicamente cu macrolide (eritromicină, oleandomicină, azitromicină, claritromicină), agenți antifungici (ketocanosol și intracanosol), antiaritmice (chinidină, novocainamidă, disopiramidă), unele antidepresive, precum și în pacienți cu boli hepatice cronice și hiperkaliemie. Dacă este necesar, utilizarea simultană a terfenadinei sau a astemizolului cu grupurile de medicamente de mai sus, se preferă agenții antifungici fluconazol (diflucan) și terbenafină (lamizil), antidepresive paroxetenă și sertralină, antiaritmice și antibiotice din alte grupuri. Caracteristicile antihistaminicelor moderne, caracteristicile dozării lor și costul comparativ al tratamentului sunt prezentate în Tabelul 2.

Gradul de afinitate al medicamentelor „vechi” și „noi” pentru receptorii de histamină H1 este aproximativ același. Prin urmare, alegerea medicamentului se datorează costului de schimb al tratamentului, probabilității reacțiilor adverse și fezabilității clinice a medicamentului având efecte antialergice suplimentare. Tabelul 3 oferă informații despre criteriile pentru alegerea rațională a antihistaminicelor.

În ultimii ani, antihistaminicele topice, în special acelastina (Allergodil), au ocupat un loc semnificativ în tratamentul rinitei alergice. Acest medicament are un efect simptomatic rapid (în 20-30 de minute), îmbunătățește clearance-ul mucociliar și nu are efecte secundare sistemice semnificative. Eficacitatea sa clinică în tratamentul rinitei alergice este cel puțin comparabilă cu antihistaminicele orale de a treia generație.

Cele mai promițătoare antihistaminice orale (standardul „de aur” al terapiei) sunt considerate pe bună dreptate loratadină și cetirizină.

Loratadina (Claritin) este cel mai frecvent prescris medicament antihistaminic „nou” care nu are efect sedativ, interacțiuni medicamentoase semnificative, inclusiv interacțiuni cu alcoolul, și este recomandat pentru utilizare la pacienții de toate grupele de vârstă. Profilul de siguranță excelent al claritinei a permis ca medicamentul să fie inclus în lista medicamentelor fără prescripție medicală.

Cetirizina (Zyrtec) este singurul medicament care sa dovedit eficient în tratamentul uşoarelor gradul de astm bronșic, care îi permite să fie utilizat ca medicament de bază, în special la copiii mici, când calea de inhalare a prescrierii medicamentelor este dificilă. S-a demonstrat că administrarea pe termen lung a cetirizinei la copiii cu sindrom atopic precoce poate reduce riscul de progresie a stărilor atopice în viitor.

Literatură.

Raport privind consensul internațional privind diagnosticul și tratamentul rinitei. Rinologie rusă. - 1996. - Nr. 4. - P.2-44.

Ament P., Paterson A. Drug Interactions with the Nonsedating Antihistamines, American Family Physician. - 1997. - v.56. - N1.-p.223-228.

Berman S. Luarea deciziilor pediatrice. a doua editie. Philadelphia.: B.C. Decker Inc. 1991. 480 p.

Canonica W. Mecanisme de tratament antialergic.\\ ACI News.1994. Supl.3.p.11-13.

Davies R. Rinite: Mecanisme și management. În: Mackay I. Royal Society of Medicine Services Limited. 1989.

Peggs J., Shimp L., Opdycke R. Antihistaminice: vechiul și nou, medic de familie american. - 1995. - v.52. - N.2. - p.593-600.

Fiziopatologia histaminei șiH 1-receptorii de histamina

Histamina și efectele sale mediate prin receptorii H1

Stimularea receptorilor H 1 la om duce la creșterea tonusului mușchilor netezi, permeabilitate vasculară, apariția mâncărimii, încetinirea conducerii atrioventriculare, tahicardie, activarea ramurilor nervului vag care inervează tractul respirator, o creștere. în nivelul cGMP, o creștere a formării de prostaglandine etc. În tabel. 19-1 arată localizarea H 1 receptori și efectele histaminei mediate prin intermediul acestora.

Tabelul 19-1. Localizare H 1 receptori și efectele histaminei mediate prin intermediul acestora

Rolul histaminei în patogeneza alergiei

Histamina joacă un rol principal în dezvoltarea sindromului atopic. În reacțiile alergice mediate de IgE, o cantitate mare de histamină pătrunde în țesuturile din mastocite, provocând apariția următoarelor efecte prin acțiunea asupra receptorilor H1.

În mușchii netezi ai vaselor mari, bronhiilor și intestinelor, activarea receptorilor H1 determină o modificare a conformației proteinei Gp, care, la rândul său, duce la activarea fosfolipazei C, care catalizează hidroliza inozitol difosfatului la inozitol trifosfat. și diacilgliceroli. O creștere a concentrației de inozitol trifosfat duce la deschiderea canalelor de calciu în ER („depozit de calciu”), ceea ce determină eliberarea de calciu în citoplasmă și o creștere a concentrației acestuia în interiorul celulei. Aceasta duce la activarea kinazei dependente de calciu/calmodulină a lanțurilor uşoare de miozină și, în consecință, la contracția celulelor musculare netede. În experiment, histamina determină o contracție bifazică a mușchilor netezi ai traheei, constând dintr-o contracție în fază rapidă și o componentă tonifică lentă. Experimentele au arătat că faza rapidă de contracție a acestor mușchi netezi depinde de calciul intracelular, în timp ce faza lentă depinde de intrarea calciului extracelular prin canalele lente de calciu deblocate de antagoniștii de calciu. Acționând prin receptorii H 1, histamina determină contracția mușchilor netezi ai tractului respirator, inclusiv a bronhiilor. LA divizii superioareîn căile respiratorii sunt mai mulți receptori histaminici H 1 decât în ​​cei inferiori, ceea ce este esențial în gradul de severitate al bronhospasmului în bronhiole în timpul interacțiunii histaminei cu acești receptori. Histamina induce obstrucția bronșică ca urmare a unui efect direct asupra mușchilor netezi ai tractului respirator, reacționând cu receptorii histaminei H 1. În plus, prin receptorii H 1, histamina crește secreția de lichid și electroliți în căile respiratorii și provoacă creșterea producției de mucus și edem al căilor respiratorii. Pacienții cu astm bronșic sunt de 100 de ori mai sensibili la histamină decât indivizii sănătoși atunci când efectuează un test de provocare a histaminei.

În endoteliul vaselor mici (venile postcapilare), efectul vasodilatator al histaminei este mediat prin receptorii H 1 în reacțiile alergice de tip reagină (prin receptorii H 2 ai celulelor musculare netede ale venulelor, de-a lungul căii adenilat-ciclazei). Activarea receptorilor H1 duce (prin calea fosfolipazei) la o creștere a nivelului intracelular de calciu, care, împreună cu diacilglicerol, activează fosfolipaza A2, provocând următoarele efecte.

Eliberarea locală a factorului de relaxare a endoteliului. Pătrunde în celulele musculare netede învecinate și activează guanilat ciclaza. Ca urmare, crește concentrația de cGMP, care activează protein kinaza dependentă de cGMP, ceea ce duce la o scădere a calciului intracelular. Cu o scădere simultană a nivelului de calciu și o creștere a nivelului cGMP, celulele musculare netede ale venulelor postcapilare se relaxează, ceea ce duce la dezvoltarea edemului și a eritemului.

Când fosfolipaza A2 este activată, crește sinteza prostaglandinelor, în principal vasodilatatorul prostaciclinei, ceea ce contribuie și la formarea edemului și a eritemului.

Clasificarea medicamentelor antihistaminice

Există mai multe clasificări ale antihistaminicelor (blocante ale receptorilor histaminici H1), deși niciuna dintre ele nu este considerată general acceptată. Conform uneia dintre cele mai populare clasificări, antihistaminicele sunt împărțite în medicamente de generația I și a II-a în funcție de momentul creării. Medicamentele de prima generație sunt, de asemenea, numite în mod obișnuit sedative (în funcție de efectul secundar dominant), spre deosebire de medicamentele nesedative de a doua generație. Antihistaminicele de prima generatie includ: difenhidramina (difenhidramina*), prometazina (diprazina*, pipolfen*), clemastina, cloropiramina (suprastin*), hifenadina (fenkarol*), sequifenadina (bicarfen*). Antihistaminice de a doua generație: terfenadină*, astemizol*, cetirizină, loratadină, ebastina, ciproheptadină, oxatomidă*9, azelastină, acrivastina, mebhidrolină, dimetidenă.

În prezent, se obișnuiește să se izoleze a treia generație de antihistaminice. Include medicamente fundamental noi - metaboliți activi, care, pe lângă activitatea antihistaminica ridicată, se caracterizează prin absența unui efect sedativ și efectul cardiotoxic caracteristic medicamentelor de a doua generație. Generația a III-a de antihistaminice include fexofenadina (telfast *), desloratadina.

În plus, de către structura chimica antihistaminicele sunt împărțite în mai multe grupe (etanolamine, etilendiamine, alchilamine, derivați ai alfacarbolinei, chinuclidinei, fenotiazinei *, piperazinei * și piperidinei *).

Mecanismul de acțiune și principalele efecte farmacodinamice ale medicamentelor antihistaminice

Majoritatea antihistaminicelor utilizate au proprietăți farmacologice specifice, ceea ce le caracterizează ca un grup separat. Acestea includ următoarele efecte: antipruriginos, decongestionant, antispastic, anticolinergic, antiserotoninic, sedativ și anestezic local, precum și prevenirea bronhospasmului indus de histamină.

Antihistaminicele sunt antagonişti ai receptorilor histaminei H1, iar afinitatea lor pentru aceşti receptori este mult mai mică decât cea a histaminei (Tabelul 19-2). De aceea, aceste medicamente nu sunt capabile să înlocuiască histamina asociată cu receptorul, ci doar blochează receptorii neocupați sau eliberați.

Tabelul 19-2. Eficacitatea comparativă a medicamentelor antihistaminice în funcție de gradul de blocare H 1-receptorii de histamina

În consecință, blocanții H 1 Receptorii de histamină sunt cei mai eficienți în prevenirea reacțiilor alergice imediate, iar în cazul unei reacții dezvoltate, ei împiedică eliberarea de noi porțiuni de histamină. Legarea antihistaminicelor de receptori este reversibilă, iar numărul de receptori blocați este direct proporțional cu concentrația medicamentului la locul receptorului.

Mecanismul molecular de acțiune al antihistaminice poate fi reprezentat ca o schemă: blocarea receptorului H 1 - blocarea căii fosfoinozitidelor în celulă - blocarea efectelor histaminei. Legarea medicamentelor de receptorul histaminic H 1 duce la o „blocare” a receptorului, adică. previne legarea histaminei de receptor și lansarea unei cascade în celulă de-a lungul căii fosfoinozitidelor. Astfel, legarea unui medicament antihistaminic de receptor determină o încetinire a activării fosfolipazei C, ceea ce duce la o scădere a formării de inozitol trifosfat și diacilglicerol din fosfatidilinozitol, ca urmare, eliberarea de calciu din depozitele intracelulare încetinește. . O scădere a eliberării calciului din organele intracelulare în citoplasmă în diferite tipuri de celule duce la o scădere a proporției de enzime activate care mediază efectele histaminei în aceste celule. În mușchii netezi ai bronhiilor (precum și tractul gastrointestinal și vasele mari), activarea kinazei calciu-calmodulin-dependente a lanțurilor ușoare de miozină încetinește. Acest lucru previne contractia musculaturii netede cauzata de histamina, in special la pacientii cu astm bronsic. Cu toate acestea, în astmul bronșic, concentrația de histamină în țesutul pulmonar este atât de mare încât blocanții H1 moderni nu sunt capabili să blocheze efectele histaminei asupra bronhiilor prin acest mecanism. În celulele endoteliale ale tuturor venulelor postcapilare, medicamentele antihistaminice previn efectul vasodilatator al histaminei (direct și prin prostaglandine) în reacții alergice locale și generalizate (histamina acționează și prin receptorii histaminici H 2 ai celulelor musculare netede).

venula prin calea adenilat-ciclazei). Blocarea receptorilor histaminei H 1 din aceste celule previne creșterea nivelului de calciu intracelular, încetinind în cele din urmă activarea fosfolipazei A2, ceea ce duce la dezvoltarea următoarelor efecte:

Încetinirea eliberării locale a factorului de relaxare a endoteliului, care pătrunde în celulele musculare netede învecinate și activează guanilat ciclaza. Inhibarea activării guanilat-ciclazei reduce concentrația de cGMP, apoi fracția de protein kinaza dependentă de cGMP activată scade, ceea ce previne scăderea nivelului de calciu. În același timp, normalizarea nivelului de calciu și cGMP previne relaxarea celulelor musculare netede ale venulelor postcapilare, adică previne dezvoltarea edemului și eritemului cauzat de histamină;

O scădere a fracției activate a fosfolipazei A2 și o scădere a sintezei prostaglandinelor (în principal prostaciclinei), vasodilatația este blocată, ceea ce previne apariția edemului și eritemului cauzat de histamină prin al doilea mecanism de acțiune asupra acestor celule.

Pe baza mecanismului de acțiune al medicamentelor antihistaminice, aceste medicamente trebuie prescrise pentru a preveni reacțiile alergice de tip reagin. Numirea acestor medicamente în reacția alergică dezvoltată este mai puțin eficientă, deoarece nu elimină simptomele alergiilor dezvoltate, ci previn apariția lor. Blocanții receptorilor H1 de histamină previn reacția mușchilor netezi bronșici la histamină, reduc mâncărimea și previn expansiunea mediată de histamină a vaselor mici și permeabilitatea acestora.

Farmacocinetica medicamentelor antihistaminice

Farmacocinetica blocanților receptorilor H1 de prima generație ai histaminei este fundamental diferită de farmacocinetica medicamentelor din a doua generație (Tabelul 19-3).

Pătrunderea antihistaminicelor de prima generație prin BBB duce la un efect sedativ pronunțat, care este considerat un dezavantaj semnificativ al acestui grup de medicamente și limitează semnificativ utilizarea acestora.

Antihistaminicele de a doua generație sunt relativ hidrofile și, prin urmare, nu penetrează BHE și, prin urmare, nu provoacă un efect sedativ. Se știe că 80% din astemizol* este excretat la 14 zile după ultima doză, iar terfenadina* - 12 zile mai târziu.

Ionizare pronunțată a difenhidraminei la valori fiziologice ale pH-ului și interacțiune activă nespecifică cu serul

Albumina orală determină efectul său asupra receptorilor H 1 - histaminei localizați în diferite țesuturi, ceea ce duce la efecte secundare destul de pronunțate ale acestui medicament. În plasma sanguină, concentrația maximă a medicamentului este determinată la 4 ore de la administrare și este egală cu 75-90 ng / l (la o doză de 50 mg). Timpul de înjumătățire este de 7 ore.

Concentrația maximă de clemastine este atinsă la 3-5 ore după o singură doză orală de 2 mg. Timpul de înjumătățire este de 4-6 ore.

Terfenadina* se absoarbe rapid atunci când este administrată pe cale orală. Metabolizat în ficat. Concentrația maximă în țesuturi este determinată la 0,5-1-2 ore după administrarea medicamentului, timpul de înjumătățire este

Nivelul maxim de astemizol nemodificat * este observat în 1-4 ore după administrarea medicamentului. Alimentele reduc absorbția astemizolului * cu 60%. Concentrația maximă a medicamentelor în sânge cu o singură administrare orală apare după 1 oră. Timpul de înjumătățire al medicamentului este de 104 ore. Hidroxiastemizolul și norastemizolul sunt metaboliții săi activi. Astemizol * traversează placenta, în cantitate mică - în laptele matern.

Concentrația maximă de oxatomidă * în sânge se determină la 2-4 ore după ingestie. Timpul de înjumătățire este de 32-48 ore.Cea metabolică principală este hidroxilarea aromatică și dezalchilarea oxidativă pe azot. 76% din medicamentul absorbit este atașat de albumina plasmatică, de la 5 la 15% este excretat în laptele matern.

Tabelul 19-3. Parametrii farmacocinetici ai unor medicamente antihistaminice

Nivelul maxim de cetirizină în sânge (0,3 μg / ml) este determinat la 30-60 de minute după administrarea acestui medicament în doză de 10 mg. Renal

clearance-ul cetirizinei este de 30 mg / min, timpul de înjumătățire este de aproximativ 9 ore. Medicamentul este asociat stabil cu proteinele din sânge.

Concentrația plasmatică maximă a acrivastinei este atinsă la 1,4-2 ore după administrare. Timpul de înjumătățire este de 1,5-1,7 ore.Două treimi din medicament este excretat nemodificat de către rinichi.

Loratadina este bine absorbită în tractul gastrointestinal și după 15 minute se determină în plasma sanguină. Alimentele nu afectează gradul de absorbție al medicamentelor. Timpul de înjumătățire al medicamentului este de 24 de ore.

Antihistaminice de prima generație

Pentru blocanții receptorilor H1 ai histaminei din prima generație, unele caracteristici sunt caracteristice.

actiune sedativa. Majoritatea antihistaminicelor din prima generație, ușor solubile în lipide, pătrund bine prin BBB și se leagă de receptorii H1 ai creierului. Aparent, efectul sedativ se dezvoltă odată cu blocarea serotoninei centrale și a receptorilor m-colinergici. Gradul de dezvoltare a efectului sedativ variază de la moderat la sever și crește atunci când este combinat cu alcool și medicamente psihotrope. Unele medicamente din acest grup sunt folosite ca somnifere (doxilamină). Rareori, in loc de sedare, apare agitatia psihomotorie (mai des in doze terapeutice medii la copii si in doze mari toxice la adulti). Datorită efectului sedativ al medicamentelor, acestea nu pot fi utilizate în perioada de muncă care necesită atenție. Toți blocanții receptorilor H1 din generația I de histamină potențează acțiunea medicamentelor sedative și hipnotice, a analgezicelor narcotice și nenarcotice, a inhibitorilor de monoaminooxidază și a alcoolului.

acțiune anxiolitică, caracteristic hidroxizinei. Acest efect, posibil, apare din cauza suprimării activității unor părți ale formațiunilor subcorticale ale creierului de către hidroxizină.

acțiune asemănătoare atropinei. Acest efect este asociat cu blocarea receptorilor m-colinergici, cel mai caracteristic etanolaminelor și etilendiaminelor. Se caracterizează prin uscăciune a gurii, retenție urinară, constipație, tahicardie și vedere încețoșată. În rinita non-alergică, eficacitatea acestor medicamente crește datorită blocării receptorilor m-colinergici. Cu toate acestea, este posibilă creșterea obstrucției bronșice datorită creșterii vâscozității sputei, ceea ce este periculos în astmul bronșic. Blocanții receptorilor H1 din generația I de histamină pot exacerba glaucomul și pot provoca retenție urinară acută în adenom de prostată.

Acțiune antiemetică și antihipertensivă. Aceste efecte pot fi, de asemenea, asociate cu acțiunea m-anticolinergică centrală a acestor medicamente. Difenhidramină, prometazină, ciclizină*, mecli-

zine * reduce stimularea receptorilor vestibulari și inhibă funcția labirintului și, prin urmare, poate fi utilizat pentru răul de mișcare.

Unii blocanți ai receptorilor H1 ai histaminei reduc simptomele parkinsonismului, care se datorează blocării receptorilor centrali m-colinergici.

Acțiune antitusivă. Cea mai caracteristică difenhidraminei, se realizează datorită acțiunii directe asupra centrului tusei din medula oblongata.

Acțiune antiserotoninică. Ciproheptadina o posedă în cea mai mare măsură, prin urmare este utilizată pentru migrenă.

Efectul de blocare a receptorilor de adrenalină 1 cu vasodilatație periferică este caracteristic în special medicamentelor din seria fenotiazinei. Acest lucru poate duce la o scădere tranzitorie a tensiunii arteriale.

Anestezic local acțiunea este tipică pentru majoritatea medicamentelor din acest grup. Efectul anestezic local al difenhidraminei și prometazinei este mai puternic decât cel al novocainei*.

Tahifilaxia- scăderea efectului antihistaminic la utilizarea pe termen lung, confirmând necesitatea alternarii medicamentelor la fiecare 2-3 săptămâni.

Farmacodinamica blocanților receptorilor H1 din generația I de histamină

Toți blocanții receptorilor H1 ai histaminei din prima generație sunt lipofile și, pe lângă receptorii H1 ai histaminei, blochează și receptorii m-colinergici și receptorii serotoninei.

Atunci când se prescriu blocanți ai receptorilor de histamină, este necesar să se țină cont de fluxul de fază proces alergic. Blocanții receptorilor H1 de histamină trebuie utilizați în principal pentru prevenirea modificărilor patogenetice în cazul unei presupuse întâlniri a pacientului cu un alergen.

Blocanții receptorilor H1 din generația I de histamină nu afectează sinteza histaminei. În concentrații mari, aceste medicamente sunt capabile să provoace degranularea mastocitelor și eliberarea histaminei din acestea. Blocanții receptorilor H1 ai histaminei sunt mai eficienți în prevenirea acțiunii histaminei decât în ​​eliminarea consecințelor influenței acesteia. Aceste medicamente inhibă răspunsul mușchilor netezi bronșici la histamină, reduc mâncărimea, împiedică creșterea vasodilatației histaminei și cresc permeabilitatea acestora și reduc secreția glandelor endocrine. S-a dovedit că blocanții receptorilor H1 ai histaminei din prima generație au un efect bronhodilatator direct și, cel mai important, împiedică eliberarea histaminei din mastocite și bazofilele din sânge, care este considerată baza pentru utilizarea acestor medicamente. .

ca măsură preventivă. În doze terapeutice, acestea nu afectează semnificativ sistemul cardiovascular. Cu administrarea intravenoasă forțată, pot provoca o scădere a tensiunii arteriale.

Blocanții receptorilor histaminici H1 din prima generație sunt eficienți în prevenirea și tratamentul rinitei alergice (aproximativ 80% efective), conjunctivitei, pruritului, dermatitei și urticariei, angioedem, unele tipuri de eczeme, șoc anafilactic, cu edem cauzat de hipotermie. Blocanții receptorilor H1 ai histaminei din prima generație sunt utilizați împreună cu simpatomimetice pentru rinoreea alergică. Piperazina* și derivații de fenotiazine* sunt utilizați pentru a preveni greața, vărsăturile și amețelile cauzate de mișcările bruște în boala Meniere, vărsăturile după anestezie, radiațiile și vărsăturile matinale la gravide.

Aplicarea locală a acestor medicamente ține cont de efectul lor antipruriginos, anestezic și analgezic. Nu se recomandă utilizarea lor pentru o perioadă lungă de timp, deoarece multe dintre ele pot provoca hipersensibilitate și au un efect fotosensibilizant.

Farmacocinetica blocanților receptorilor H de histamină din prima generație

Blocanții receptorilor H1 ai histaminei din prima generație diferă de medicamentele din a doua generație prin durata scurtă de acțiune, cu un debut relativ rapid al efectului clinic. Efectul acestor medicamente apare, în medie, la 30 de minute după administrarea medicamentului, atingând un vârf în 1-2 ore.Durata de acțiune a antihistaminicelor de prima generație este de 4-12 ore.metabolismul și excreția prin rinichi.

Majoritatea blocanților de prima generație ai receptorilor H1 ai histaminei sunt bine absorbiți din tractul gastrointestinal. Aceste medicamente trec prin BBB, placentă și intră, de asemenea, în laptele matern. Cele mai mari concentrații ale acestor medicamente se găsesc în plămâni, ficat, creier, rinichi, splină și mușchi.

Majoritatea blocanților receptorilor H1 din generația I de histamină sunt metabolizați în ficat cu 70-90%. Ele induc enzime microzomale, care, cu utilizare prelungită, pot reduce efectul lor terapeutic, precum și efectul altor medicamente. Metaboliții multor antihistaminice sunt excretați în 24 de ore prin urină și doar cantități mici sunt excretate nemodificate.

Efecte secundare și contraindicații la numire

Efectele secundare cauzate de blocanții H1 ai receptorilor de histamină din prima generație sunt prezentate în tabel. 19-4.

Tabelul 19-4. Reacții adverse la medicamente ale antihistaminicelor de prima generație

Dozele mari de blocanți ai receptorilor histaminici H1 pot provoca agitație și convulsii, în special la copii. Cu aceste simptome, barbituricele nu trebuie utilizate, deoarece acest lucru va provoca un efect aditiv și o deprimare semnificativă a centrului respirator. Ciclizina* și clorciclizina* sunt teratogene și nu trebuie utilizate pentru vărsături la femeile însărcinate.

Interacțiuni medicamentoase

Blocanții receptorilor H1 din generația I de histamină potențează efectele analgezicelor narcotice, etanolului, hipnoticelor, tranchilizantelor. Poate spori efectul stimulentelor SNC la copii. Cu utilizarea prelungită, aceste medicamente reduc eficacitatea steroizilor, anticoagulantelor, fenilbutazonei (butadionă *) și a altor medicamente care sunt metabolizate în ficat. Utilizarea lor combinată cu anticolinergice poate duce la o creștere excesivă a efectelor lor. Inhibitorii MAO sporesc efectul medicamentelor antihistaminice. Unele medicamente de prima generație potențează efectul adrenalinei și norepinefrinei asupra sistemului cardiovascular. Blocanții receptorilor de histamina H1 de prima generație sunt prescriși pentru prevenirea simptomelor clinice de alergie, în special, rinita, care însoțește adesea astmul bronșic atopic, pentru ameliorarea șocului anafilactic.

Antihistaminice generațiile II și III

Medicamentele de a doua generație includ terfenadină *, astemizol *, cetirizină, mekvipazină *, fexofenadină, loratadină, ebastina, până la a treia generație de blocanți ai receptorilor histaminici H1 - fexofenadina (telfast *).

Se pot distinge următoarele caracteristici ale blocanților receptorilor H1 din generațiile II și III de histamină:

Specificitate ridicată și afinitate ridicată pentru receptorii de histamină H 1 fără efect asupra receptorilor serotoninei și m-colinergici;

Debutul rapid al efectului clinic și durata de acțiune, care se realizează de obicei printr-un grad ridicat de legare la proteine, acumularea medicamentului sau a metabolitului său în organism și excreția întârziată;

Efect sedativ minim atunci când se utilizează medicamente în doze terapeutice; unii pacienți pot prezenta somnolență moderată, care este rareori motivul întreruperii medicamentului;

Lipsa tahifilaxiei cu utilizare prelungită;

Capacitatea de a bloca canalele de potasiu în celulele sistemului de conducere al inimii, care este asociată cu prelungirea intervalului Q-Tși o încălcare a ritmului cardiac (tahicardie ventriculară de tip „piruetă”).

În tabel. 19-5 prezintă o descriere comparativă a unor blocanţi ai receptorilor H1 de generaţie a histaminei II.

Tabelul 19-5. Caracteristici comparative ale blocantelor receptorilor H1 din generația II a histaminei

Sfârșitul mesei. 19-5

Farmacodinamica blocanților receptorilor H de histamină din generația a II-a

Astemizolul * și terfenadina * nu au activitate de blocare a colină și β-adrenergică. Astemizol * blochează receptorii α-adrenergici și serotoninici numai în doze mari. Blocanții receptorilor H 1 din generația II a histaminei au un nivel slab efect terapeuticîn astmul bronșic, deoarece mușchii netezi ai bronhiilor și glandelor bronșice sunt afectați nu numai de histamină, ci și de leucotriene, factor de activare a trombocitelor, citokine și alți mediatori care provoacă dezvoltarea bolii. Utilizarea numai a blocanților receptorilor H 1 ai histaminei nu garantează ameliorarea completă a bronhospasmului alergic.

Caracteristici ale farmacocineticii blocanților receptorilor H1 din generația II a histaminei Toți blocanții receptorilor H1 din generația II a histaminei acționează pentru o perioadă lungă de timp (24-48 de ore), iar timpul pentru dezvoltarea efectului este scurt - 30-60 de minute. Aproximativ 80% din astemizol * este excretat la 14 zile după ultima doză, iar terfenadina * - după 12 zile. Efectul cumulativ al acestor medicamente, care apare fără modificarea funcțiilor sistemului nervos central, le permite să fie utilizate pe scară largă în practica ambulatorie la pacienții cu febră fânului, urticarie, rinită, neurodermatită etc. Blocanții receptorilor H1 ai histaminei din generația II sunt utilizați în tratamentul pacienților cu astm bronșic cu selecția individuală a dozelor.

Pentru blocanții receptorilor H1 ai generației de histamină II în grade diferite caracterizat printr-un efect cardiotoxic datorat blocajului

fiecare canal de potasiu al cardiomiocitelor şi exprimat prin prelungirea intervalului Q-Tși aritmie pe electrocardiogramă.

Riscul apariției acestui efect secundar crește odată cu combinația de antihistaminice cu inhibitori ai izoenzimei citocromului P-450 3A4 (Anexa 1.3): medicamente antifungice (ketoconazol și itraconazol *), macrolide (eritromicină, oleandomicină și claritromicină), antidepresive (fluoxetină, sertralină). și paroxetină), la consumul de suc de grepfrut, precum și la pacienții cu disfuncție hepatică severă. Utilizarea combinată a macrolidelor de mai sus cu astemizol * și terfenadină * în 10% din cazuri duce la un efect cardiotoxic asociat cu prelungirea intervalului QT. Azitromicina și diritromicina * sunt macrolide care nu inhibă izoenzima 3A4 și, prin urmare, nu provoacă prelungirea intervalului Q-T atunci când se administrează concomitent cu blocanţi ai receptorilor H 1 ai histaminei din a doua generaţie.

(P. Creticos, 1993).

1-a generație- actioneaza asupra receptorilor periferici si centrali de H 1 -histamina, provoaca efect sedativ, nu au efect suplimentar antialergic.

• bamipin ( Soventol, unguent)
• dimetidenă ( Fenistil)
• difenhidramină ( Dimedrol, Benadryl)
• clemastina ( Tavegyl)
• mebhidrolină ( Diazolin, Omeril)
• oxatomidă ( Tinset)
• prometazina ( Pipolphen, Diprazina)
• feniramină ( Avil)
• hifenadină ( Fencarol)
• cloropiramină ( Suprastin)

cu actiune antiserotoninica

• dimebon ( Dimebone)
• setastin ( Loderix)
• ciproheptadină ( peritol)

a 2-a generație - acționează asupra receptorilor de histamină și stabilizează membrana mastocitară.

• ketotifen ( Zaditen si etc.)

a 3-a generație- actioneaza numai asupra receptorilor periferici H 1 -histaminic, nu provoaca efect sedativ, stabilizeaza membrana mastocitara si au un efect suplimentar antialergic.

• acrivastina ( Semprex)
• astemizol ( Hismanal, Histalong, Astemisan, Astelong)
• terfenadină ( Trexyl, Teridin, Tofrin)
• fexofenadină ( Telfast)
• loratadină ( Claritine)
• cetirizină ( Zyrtec)
• ebastina ( Kestine)
• acelastin ( Alergodil)
• levocabastina ( Histimet)

Masa 2. Caracteristicile antihistaminice moderne.

Tabelul 3 Criterii de alegere a antihistaminice

1. Opportunitatea alegerii unui medicament care are un efect antialergic suplimentar:

• rinită alergică perenă;
• rinită alergică sezonieră (conjunctivită) cu o durată a exacerbărilor sezoniere > 2 săptămâni;
• urticarie cronică;
• Dermatita atopica;
• dermatită alergică de contact;
• sindromul atopic precoce la copii.

2. Pacientul are probleme specifice:

• copii sub 12 ani:
• loratadină ( Claritine)
• cetirizină ( Zyrtec)
• terfenadină ( Trexyl)
• astemizol ( Hismanal)
• dimetidenă ( Fenistil)
• copii 1-4 ani cu sindrom atopic precoce:
• cetirizină ( Zyrtec)
• loratadină ( Claritine)
• femei gravide:
• loratadină ( Claritine)
• fexofenadină ( Telfast)
• astemizol ( Hismanal)
• femeile în timpul alăptării:
• clemastina ( Tavegyl)
• feniramină ( Avil)
• pacientii cu insuficiență renală:
• loratadină ( Claritine)
• astemizol ( Hismanal)
• terfenadină ( Trexyl)
• Pacienți cu insuficiență hepatică:
• loratadină ( Claritine)
• cetirizină ( Zytrec)
• fexofenadină ( Telfast)

· Antihistaminice

• ... din punct de vedere istoric, termenul de „antihistaminice” înseamnă medicamente care blochează receptorii H1-histaminice, iar medicamentele care acționează asupra receptorilor H2-histaminice și sunt utilizate ca agenți antisecretori (cimetidină, ranitidină, famotidină etc.) se numesc H2 - blocanți ai histaminei .

  În 1942, au fost creați primii antagoniști ai receptorilor H care au îndeplinit cerințele pentru medicamente. Din această perioadă a început epoca utilizării în masă a antihistaminicelor în practica medicală largă.

  Antagonisti clasici ai receptorilor H (sau medicamente de prima generatie) sunt reprezentate în principal de 6 grupe de compuși chimici care sunt derivați de etanolamină, fenotiazina, etilendiamină, alchilamină, piperazină, piperidină. În același timp, până la câteva zeci dintre aceste medicamente au fost prezente pe piața farmaceutică mondială.

  Această situație a fost cauzată de unele proprietăți speciale comune ale antagoniștilor receptorilor H din prima generație. Cele mai importante dintre ele pot fi rezumate după cum urmează. Aceste medicamente în doze terapeutice leagă relativ slab receptorii H, fiind antagonişti competitivi ai histaminei, ceea ce explică efectul pe termen relativ scurt al acţiunii lor şi necesitatea utilizării repetate pe tot parcursul zilei şi în doze terapeutice suficient de mari.

  Medicamentele de prima generație nu au o selectivitate foarte mare de acțiune și, prin urmare, la doze terapeutice, pot bloca receptorii și alți mediatori (receptori M-colinergici, receptori 5HT, receptori α-adrenergici, receptori D), care este asociat cu o serie de nedorite efecte secundare(pe sistemul cardiovascular, tractul gastrointestinal, vederea, mucoasele etc.). Efectele centrale ale acestor medicamente, care pătrund în bariera hemato-encefalică și având efect sedativ, precum și stimularea apetitului, sunt binecunoscute. O proprietate nedorită foarte importantă a medicamentelor de prima generație este tahifilaxia, adică o scădere a efectului antihistaminic cu utilizarea prelungită (mai mult de 7-10 zile). De aceea a fost necesară prezența pe piața farmaceutică a unui număr mare de antagoniști ai receptorilor H pentru a putea înlocui un medicament cu altul în timpul tratamentului de lungă durată.

  În ciuda proprietăților nedorite menționate ale antagoniștilor receptorilor H de prima generație, aceste medicamente sunt încă utilizate pe scară largă și, în unele cazuri, chiar și pentru indicații medicale avansate. Odată cu acumularea experienței clinice și farmacologice, s-a dovedit că, în anumite situații clinice, proprietățile care sunt nedorite în condiții normale (efect sedativ, capacitatea de a bloca alte tipuri de receptori, durată scurtă de acțiune) pot fi utilizate în scopuri terapeutice, atunci când puteți folosi doza fracționată. Avantajul indubitabil al antagoniștilor receptorilor H din prima generație este diversitatea forme de dozare, inclusiv injectabile. În plus, nu se poate ignora experiența medicală colosală, precum și costul relativ scăzut al acestor medicamente în comparație cu medicamentele de ultimă generație.

  Antihistaminice de prima generație: difenhidramină (difenhidramină, benadryl, alergină), clemastină (tavegil), doxilamină (decaprină, donormil), difenilpiralină, bromodifenhidramină, dimenhidrinat (dedalon, dramamină), cloropiramină (suprastin), pirilamină, antazolină, mepiramină, clorfeniramină, declorfeniramină, defenhidramină feniramină (avil), mebhidrolin (diazolin), quifenadină (fencarol), squifenadină (bicarfen), prometazină (phenergan, diprazine, pipolfen), trimeprazină (teralen), oxomemazină, alimemazină, ciclizină, hidroxizină (atarax), meclizină (bonin), ciproheptadină (peritol).

  Pentru antihistaminicele de prima generație (sedative), următoarele proprietăți farmacologice sunt cele mai caracteristice:
  Acțiune sedativă, este determinată de faptul că majoritatea antihistaminicelor din prima generație, ușor solubile în lipide, pătrund bine prin bariera hemato-encefalică și se leagă de receptorii H1 ai creierului. Poate că efectul lor sedativ constă în blocarea receptorilor centrali de serotonină și acetilcolină. Gradul de manifestare a efectului sedativ al primei generații variază la diferite medicamente și la diferiți pacienți de la moderat la sever și crește atunci când este combinat cu alcool și medicamente psihotrope. Unele dintre ele sunt folosite ca somnifere (doxilamină). Rareori, in loc de sedare, apare agitatia psihomotorie (mai des in doze terapeutice medii la copii si in doze mari toxice la adulti). Datorită efectului sedativ, majoritatea medicamentelor nu trebuie utilizate în timpul sarcinilor care necesită atenție. Toate medicamentele de prima generație potențează acțiunea medicamentelor sedative și hipnotice, a analgezicelor narcotice și nenarcotice, a inhibitorilor de monoaminooxidază și a alcoolului.
  Acțiune anxiolitică, caracteristică hidroxizinei, se poate datora suprimării activității în anumite zone din regiunea subcorticală a sistemului nervos central.
  Reacții asemănătoare atropinei asociate cu proprietățile anticolinergice ale medicamentelor sunt cele mai caracteristice etanolaminelor și etilendiaminelor. Se manifestă prin uscăciunea gurii și nazofaringelui, retenție urinară, constipație, tahicardie și tulburări de vedere. Aceste proprietăți asigură eficacitatea remediilor discutate în rinita non-alergică. În același timp, pot crește obstrucția în astmul bronșic (datorită creșterii vâscozității sputei), exacerba glaucomul și pot duce la obstrucția infravezicală în adenom de prostată etc.
  Efect anti-emetic și anti-boală pot fi, de asemenea, asociate cu efectul anticolinergic central al medicamentelor. Unele antihistaminice (difenhidramină, prometazină, ciclizină, meclizină) reduc stimularea receptorilor vestibulari și inhibă funcția labirintului și, prin urmare, pot fi utilizate pentru răul de mișcare.
  O serie de blocanți ai histaminei H1 reduc simptomele parkinsonismului, care se datorează inhibării centrale a efectelor acetilcolinei.
  Acțiune antitusivă cea mai caracteristică difenhidraminei, se realizează printr-o acţiune directă asupra centrului tusei din medular oblongata.
  Efect antiserotoninic, caracteristică în primul rând ciproheptadinei, determină utilizarea acesteia în migrenă.
  efect de blocare α1 cu vasodilatație periferică, în special inerentă antihistaminice fenotiazinice, poate duce la o scădere tranzitorie a tensiunii arteriale la persoanele sensibile.
  Acțiune anestezică locală (asemănătoare cocainei). caracteristică majorității antihistaminice (apare din cauza scăderii permeabilității membranelor pentru ionii de sodiu). Difenhidramina și prometazina sunt anestezice locale mai puternice decât novocaina. Au însă efecte sistemice asemănătoare chinidinei, manifestate prin prelungirea fazei refractare și dezvoltarea tahicardiei ventriculare.
  Tahifilaxia: scaderea activitatii antihistaminice la utilizare indelungata, confirmand necesitatea alternarii medicamentelor la fiecare 2-3 saptamani.
  Ar trebui notat că antihistaminicele din prima generație diferă de cea de a doua generație prin durata scurtă de expunere cu un debut relativ rapid al efectului clinic. Multe dintre ele sunt disponibile sub formă parenterală.

  Strategia pentru crearea de noi medicamente antihistaminice s-a schimbat după stabilirea, la sfârșitul anilor '60, a eterogenității receptorilor H. S-a dovedit că manifestările externe ale alergiei sunt mediate de acțiunea histaminei asupra primului tip de receptor. Și deși au devenit acum cunoscute 4 tipuri de acești receptori, rămâne evident că manifestările externe ale unei reacții alergice sunt rezultatul acțiunii histaminei asupra receptorilor de tip 1 (receptorii H1). Prin urmare, sarcina a fost de a crea blocanți ai receptorilor H1 foarte selectivi în absența blocării altor receptori și a pierderii altor proprietăți nedorite, în special sedarea și tahifilaxia.

  La sfârșitul anilor 1970, a fost descoperit accidental un compus (terfenadina) care îndeplinea cerințele de mai sus. Ulterior, lista compușilor cu astfel de proprietăți a fost completată cu noi agenți care alcătuiau grupul de antagoniști ai receptorilor H1 de generația II, care includeau la acea vreme astemizol, loratadină, cirizină, ebastina. Terfenadina și astemizolul au părăsit acum piața farmaceutică din cauza efectelor secundare nedorite cunoscute asupra sistemului cardiovascular.

  Toți reprezentanții medicamentelor din a doua generație, aparținând diferitelor tipuri de compuși chimici, sunt uniți prin proprietăți similare, indicând avantajele lor față de medicamentele din prima generație. Medicamentele de generația a II-a au o afinitate mare pentru receptorii H1, majoritatea fiind blocante necompetitive. Ultima proprietate necesită o scurtă explicație. Ipoteza blocării necompetitive din cauza legării selective a receptorului H1 pare rezonabilă, dar nu în zona centrilor activi responsabili de legarea de histamină, ci în alte zone. Prin urmare, histamina nu poate înlocui antagonistul care s-a legat de receptor, care este reținut în starea legată pentru o perioadă lungă de timp, împiedicând conformarea receptorului, care apare atunci când interacționează cu mediatorul (histamina) și este necesar pentru transmiterea semnalului. la celulă.

  Deci, pentru medicamentele din a doua generație, este caracteristic afinitate mare pentru receptorul H1. Puterea legării antagonistului de receptorul H1 asigură durata acțiunii sale și, prin urmare, posibilitatea unei singure doze de medicament în timpul zilei. Datorită selectivității ridicate a blocării receptorilor H1, medicamentele de a doua generație în doze terapeutice nu blochează receptorii altor mediatori și, în consecință, nu au efecte secundare nedorite caracteristice antagoniștilor receptorilor H1 de prima generație. Proprietăți fizico-chimice medicamentele de a doua generație fac posibilă eliminarea practic sau reducerea semnificativă a pătrunderii lor prin bariera hemato-encefalică și, prin urmare, eliminarea efectelor centrale, inclusiv sedarea. Chiar și pentru cetirizina, care într-un număr de studii s-a observat că are un efect sedativ într-un procent ușor mai mare de cazuri decât în ​​grupurile placebo, acest efect este incomparabil mai puțin pronunțat decât cel al precursorului cetirizinei, hidroxizina. În cele din urmă, aceste medicamente, în cea mai mare parte, nu prezintă tahifilaxie, adică pot fi utilizate mult timp de către pacienți fără a trece la alte antihistaminice. de asemenea, aceste medicamente pot fi utilizate pentru indicații clinice mai largi: în afecțiuni alergice cronice fără schimbarea unui antagonist cu altul, în astmul bronșic, combinat cu manifestări care necesită numirea antagoniștilor receptorilor H1. În cele din urmă, odată cu crearea antagoniștilor receptorilor H1 de generația a II-a, s-a deschis posibilitatea de a utiliza antihistaminice de către persoanele angajate în activități care necesită o atenție sporită, ceea ce este deosebit de important în timpul nostru.

  Unele dintre medicamentele din prima generație, în ceea ce privește proprietățile lor individuale, sunt apropiate de medicamentele din a doua generație.. Deci, de exemplu, acrivastin, a cărui utilizare implică utilizarea fracționată (de 3 ori pe zi), este un blocant al receptorilor H1 destul de selectiv, este metabolizat doar parțial și are rareori un efect sedativ. Clasa originală de antihistaminice creată de cercetătorii autohtoni (M.D. Mashkovsky, M.E. Kaminka) sunt derivați de chinuclidină. Medicamentul binecunoscut din acest grup, fencarol (hifenadina), seamănă și cu medicamentele de a doua generație în ceea ce privește afinitatea ridicată pentru receptorii H1, sedarea scăzută și profilul de siguranță bun. Pe lângă efectul antagonist asupra receptorilor H1, crește activitatea diaminooxidazei (histamize) și, prin urmare, are un efect antialergic suplimentar datorită distrugerii histaminei eliberate în timpul unei reacții alergice.

  Antihistaminice de a doua generație: acrivastina (semprex), astemizol (gismanal), dimetinden (fenistil), oxatomidă (liniiță), terfenadină (bronal, histadină), azelastină (allergodil), levocabastina (histimet), mizolastină, loratadină (claritin), epinastina (aleziune), bastin (kestin), bamipin (soventol).

  Cele mai frecvente pentru antihistaminice de a doua generație (nesedative) sunt următoarele proprietăți:
  Specificitate ridicată și afinitate ridicată pentru receptorii H1în absenţa influenţei asupra receptorilor de colină şi serotonină.
  Debutul rapid al efectului clinicși durata acțiunii. Prelungirea poate fi realizată datorită legării mari de proteine, acumulării medicamentului și metaboliților săi în organism și eliminării întârziate.
  Sedare minimă la utilizarea medicamentelor în doze terapeutice. Se explică prin trecerea slabă a barierei hematoencefalice din cauza particularităților structurii acestor fonduri. Unele persoane deosebit de sensibile pot prezenta somnolență moderată, care este rareori motivul întreruperii medicamentului.
  Fără tahifilaxie cu utilizare prelungită.
  Capacitatea de a bloca canalele de potasiu din mușchiul inimii, care este asociat cu prelungirea intervalului QT și aritmii cardiace. Riscul apariției acestui efect secundar crește atunci când antihistaminicele sunt combinate cu antifungice (ketoconazol și itraconazol), macrolide (eritromicină și claritromicină), antidepresive (fluoxetină, sertralină și paroxetină), suc de grepfrut și la pacienții cu disfuncție hepatică severă.
  Absența formelor parenterale, cu toate acestea, unele dintre ele (azelastină, levocabastina, bamipin) sunt disponibile sub formă de forme pt. aplicație locală.

  Antihistaminice de generația a treia (metaboliți). Alte modalități de îmbunătățire a antagoniștilor receptorilor H1 au fost determinate, din păcate, de circumstanțe negative. Faptul este că majoritatea medicamentelor din această serie au fost promedicamente, adică metaboliții activi farmacologic se formează rapid în organism din forma originală, care au un efect metabolic. Dacă compusul părinte, spre deosebire de metaboliții săi, a avut efecte nedorite, atunci apariția condițiilor în care concentrația sa în organism a crescut ar putea duce la consecințe grave. Este exact ceea ce sa întâmplat la acea vreme cu medicamentele terfenadină și astemizol. Dintre antagoniştii receptorilor H1 cunoscuţi la acel moment, numai cetirizina nu era un promedicament, ci medicamentul propriu-zis. Este ultimul metabolit activ farmacologic al hidroxizinei medicamentului de prima generație. Folosind exemplul cetirizinei, s-a demonstrat că o ușoară modificare metabolică a moleculei originale face posibilă obținerea unui nou calitativ. medicament farmacologic. O abordare similară a fost utilizată pentru a obține un nou antihistaminic fexofenadină bazată pe metabolitul final activ din punct de vedere farmacologic al terfenadinei. Astfel, diferența fundamentală dintre antihistaminicele de generația a treia este că sunt metaboliți activi ai antihistaminicelor din generația anterioară. Lor caracteristica principală este incapacitatea de a influenţa intervalul QT. În prezent, medicamentele de generația a treia sunt reprezentate de cetirizină și fexofenadină. Aceste medicamente nu traversează bariera hemato-encefalică și, prin urmare, nu provoacă efecte secundare centrale. sistem nervos. În plus, antihistaminicele moderne au unele efecte antialergice suplimentare semnificative: reduc expresia moleculelor de adeziune (ICAM-1) și suprimă eliberarea IL-8, GM-CSF și sICAM-1 indusă de eozinofile din celulele epiteliale, reduc severitatea. de bronhospasm indus de alergeni, reduc efectele hiperreactivității bronșice.

  Antihistaminice de generația a treia: cetirizină (Zyrtec), fexofenadină (Telfast).

  În acest fel, antihistaminicele sunt agenți antialergici de posibilități cu adevărat neepuizate. Direcția eforturilor de cercetare pentru creșterea afinității acestor compuși pentru receptorii H1, pe de o parte, și extinderea și îmbunătățirea capacității de a inhiba funcția celulelor țintă, pe de altă parte, vor face posibilă implementarea productivă a ideea de medicamente antialergice multifuncționale care pot înlocui glucocorticosteroizii ca medicamente cu un profil de siguranță mai de succes.

Profesorul L.A. Goryachkina
RMAPO, Moscova

De 60 de ani antihistaminice (AHP) utilizat în tratamentul următoarelor boli alergice:

• rinita alergica (sezoniera si perena)
• conjunctivită alergică
• boli alergice ale pielii (dermatită atopică, urticarie acută și cronică, angioedem etc.)
• reacții alergice la mușcături și înțepături de insecte
• prevenirea complicațiilor în SIT etc.

Încercările de a folosi antihistaminice nou primite mai mult decât este justificat logic discreditează chiar și acele medicamente a căror eficiență pentru tratamentul simptomelor histaminergice este extrem de mare.

Bolile alergice, în special, rinita alergică, astmul atopic, urticaria cronică idiopatică, dermatita atopică, sunt printre cele mai frecvente afecțiuni patologice la om. Deși aceste boli nu reprezintă de obicei o amenințare la adresa vieții, cu toate acestea pot afecta semnificativ calitatea vieții pacienților. Bolile alergice au o patogeneză similară și, de fapt, pot fi considerate manifestări locale ale inflamației alergice sistemice. Unul dintre principalii mediatori ai reacțiilor alergice este histamina, prin urmare, blocanții H1 ai receptorilor histaminei rămân mijlocul de elecție în tratamentul bolilor alergice, în primul rând rinita și urticaria cronică.