Medicii par să înceteze să mai prescrie heparină cu greutate moleculară mică femeilor însărcinate cu trombofilie sau complicații ale sarcinii

Frecvent, femeilor care sunt predispuse la tromboză li se administrează zilnic injecții cu heparină în abdomen, dar acestea nu au fost eficiente. Aproximativ una din 10 femei gravide este predispusă la apariția cheagurilor de sânge în vene - trombofilie. Heparina anticoagulantă cu greutate moleculară mică a fost prescrisă de două decenii pentru a preveni complicațiile legate de sarcină. 24.07.2014 Un studiu a arătat că injecțiile cu heparină cu greutate moleculară mică nu au beneficii pozitive pentru mamă sau copil și pot provoca chiar daune minore femeilor însărcinate.

De ce este prescrisă heparina cu greutate moleculară mică în timpul sarcinii?

Medicii prescriu heparină cu greutate moleculară mică femeilor însărcinate nu numai cu trombofilie, ci și pentru a preveni formarea cheagurilor de sânge în placentă, ceea ce poate duce la pierderea sarcinii, precum și la preeclampsie ( presiune ridicata sângerare), abrupție placentară (hemoragie) și creștere limitată în interiorul uterului (bebe cu greutate mică la naștere). Heparina anticoagulantă cu greutate moleculară mică este, de asemenea, prescrisă pentru a preveni tromboza venoasă profundă (cheaguri de sânge în venele de la picioare) și embolia pulmonară (blocarea sângelui pulmonar). Când este tratată cu heparină cu greutate moleculară mică, o femeie trebuie să-și facă zilnic injecții în stomac - acesta este un proces foarte dureros.

Heparina în timpul sarcinii: mai mult rău decât bine

Un studiu clinic randomizat oferă dovezi convingătoare că adesea numirea heparinei cu greutate moleculară mică ca anticoagulant nu are un efect pozitiv asupra corpului mamei sau copilului. Studiul a arătat că tratamentul cu heparină cu greutate moleculară mică poate provoca de fapt puțin rău în timpul sarcinii (prin creșterea sângerării și reducerea posibilității de anestezie în timpul nașterii) decât bine.

Rezultatele acestui studiu înseamnă că multe femei se pot salva de dureri inutile în timpul sarcinii. În plus, utilizarea heparinei în timpul sarcinii este costisitoare. Începând cu anii 1990, utilizarea heparinei cu greutate moleculară mică pentru tratamentul femeilor însărcinate cu tendință de a dezvolta cheaguri de sânge a devenit banal. Cu toate acestea, nu au fost efectuate niciodată studii clinice randomizate multicentrice care să dovedească eficacitatea heparinei cu greutate moleculară mică.

Oamenii de stiinta au spus: „Ne-am dori ca heparina cu greutate moleculara mica pentru a preveni complicatiile in timpul sarcinii, dar studiul a aratat ca acest medicament nu are astfel de capacitati. Cu toate acestea, vestea bună este că femeile însărcinate pot fi scutite acum de aceste injecții dureroase.”

Recenzii ale femeilor care au folosit heparină în timpul sarcinii

Doamna Mackintosh a primit heparină cu greutate moleculară mică în timpul celei de-a treia sarcini. Timp de 2 luni, ea și-a injectat zilnic heparină cu greutate moleculară mică în abdomen, doar pentru a afla că tratamentul nu a funcționat când a avut un avort spontan.

Acum este din nou însărcinată, dar a decis să se abțină de la a-și injecta heparină cu greutate moleculară mică. În plus, ea observă că nu este surprinsă să afle că heparina cu greutate moleculară mică a fost dezmințită ca mijloc de a preveni formarea cheagurilor de sânge la femei în timpul sarcinii.

Amy Mills a fost uşurată să afle că injecţiile cu heparină cu greutate moleculară mică s-au dovedit a fi ineficiente. Ea a luat parte la studiul actual, după ce s-a descoperit că era predispusă la dezvoltarea cheagurilor de sânge. La ordinul medicului ei, femeia și-a făcut mai mult de 400 de injecții cu heparină în timpul sarcinii – adesea chiar și două ace pe zi. Acest proces a dus la dureri severe și vânătăi. Ea notează: „Majoritatea femeilor își arată cu mândrie burta în timpul sarcinii, dar eu nu am putut. A trebuit să ascund vânătăile după injecții cu heparină cu greutate moleculară mică.” Ea a mai remarcat că a luat zilnic o aspirină pentru bebeluși pentru a preveni formarea cheagurilor de sânge în timpul următoarei sarcini.

12 ani de cercetare privind eficacitatea heparinei în sarcină

Acest studiu clinic a durat 12 ani și a implicat 292 de femei din 36 de centre din cinci țări. Rezultatele studiului vor fi publicate în The Lancet.

Dr. Roger speră că medicii nu vor mai prescrie heparină cu greutate moleculară mică femeilor însărcinate cu trombofilie sau complicații ale sarcinii. Rezultatele acestui studiu ar trebui să-i determine pe medici să caute alte posibile metode eficiente tratamentul femeilor însărcinate cu trombofilie sau complicații ale trombului placentar.

Există un alt tip de trombofilie (anticorpi antifosfolipidici) pentru care subțierea sângelui poate fi eficientă în prevenirea avortului spontan recurent. În plus, unele femei sunt sfătuite să ia doze mici de aspirină în timpul sarcinii pentru a preveni posibile complicații. Toate femeile cu trombofilie au nevoie de subțierea sângelui pentru a preveni formarea cheagurilor de sânge după naștere. Unele femei cu complicații grave anterioare ale sarcinii pot beneficia în continuare de subțierea sângelui, dar acest lucru necesită mai multe cercetări. Cu toate acestea, femeile cu orice complicație în timpul sarcinii ar trebui să-și consulte medicul cu privire la cursul corect de tratament.

În anii 1970, s-a constatat că depolimerizarea heparinei convenționale reduce în mod natural capacitatea acesteia de a prelungi APTT, în timp ce capacitatea sa de a inactiva factorul Xa rămâne. Studii ulterioare au arătat că moleculele de heparină care conțin mai puțin de 18 reziduuri de zaharidă (greutate moleculară mai mică de 5400 D) nu afectează inactivarea trombinei de către antitrombina III, dar păstrează capacitatea de a cataliza inactivarea factorului Xa. Trebuie să existe cel puțin 24 de resturi de zaharide în molecula de heparină (corespunzând unei greutăți moleculare de aproximativ 7200 D) pentru ca aceasta să accelereze inactivarea trombinei de către antitrombina III.

Cu alte cuvinte, fracțiile cu greutate moleculară mică de heparină (greutate moleculară mai mică de 7000 D) au capacitatea de a neutraliza doar factorul Xa, fără a modifica activitatea trombinei (adică, factorul Pa).

Având în vedere locul trombinei și factorului Xa în „cascada de coagulare”, se poate aștepta ca, în conformitate cu mecanismul de amplificare, formarea unei molecule de factor -Xa să conducă la formarea multor molecule de trombină. Rezultă că pentru a inhiba procesul de coagulare a sângelui în stadiul formării factorului Xa, este necesară mult mai puțină heparină decât în ​​stadiul formării trombinei. Calculele arată că legarea a 1 unitate de factor Xa cu antitrombină previne formarea a 50 de unități de trombină.

Efectul antitrombotic (anticoagulant) al antitrombinei III, după cum au arătat studiile, este mai dependent de capacitatea sa de a inhiba activitatea factorului Xa decât de capacitatea de a inactiva trombinei. Prin urmare, efectul antitrombotic al fracțiilor cu greutate moleculară mică și mare de heparină ar trebui, teoretic, să fie același dacă ele catalizează în mod egal inactivarea factorului Xa de către antitrombina III. Cu aceeași activitate antitrombotică, fracțiile cu greutate moleculară mică ale heparinei au o serie de avantaje față de fracțiile sale cu greutate moleculară mare. Datorită acestor avantaje, heparinele cu greutate moleculară mică în anul trecut au devenit destul de răspândite.

În a doua jumătate a anilor 80 au creat mai multe companii farmaceutice diverse medicamente heparine cu greutate moleculară mică. Pentru a obține heparine cu greutate moleculară mică, se folosesc diferite metode de depolimerizare enzimatică sau chimică a heparinei convenționale, care este însoțită inevitabil de desulfatarea parțială a acesteia și, prin urmare, de o scădere a activității anticoagulante.

Produse farmaceutice heparinele cu greutate moleculară mică au o greutate moleculară de 3400 până la 6500 D (Tabelul 11).

Tabelul 11 ​​Caracteristici comparative ale heparinelor cu greutate moleculară mică *

Medicament (producător, țară)	Nume proprietar	Greutatea moleculară, D	Raportul activității față de factorul Hai și față de factorul IIa	Tl/2, min
Ardeparină („Wyeth-Ayerst”, SUA)	Normiflo		2,0:1
Dalteparin ("Kabi"), Suedia)	Fragmin		2,0:1	119-139
Nadroparin (Sanofi, Franța)	Fraxiparia		3,2:1	132-162
Parnaparin ("Alfa Wassermann", Italia)			2,4:1	?
Reviparin ("Knoll", Germania)	Klivarin		3,5:1	?
Sandoparin (Sandoz, Elveția)			?	?
Tinzaparin (Novo Nordisk, Danemarca)	Logiparină		1,9:1
Enoxaparina („Rhone-Poulenc Rorer”, Franța)	Clexane Lovenox		3,7:1	129-180

* Datele din literatură privind greutatea moleculară și activitatea biologică a diferitelor heparine cu greutate moleculară mică sunt contradictorii (vezi, de exemplu, J. Hirsh și M. Levine, 1992, 1994 și S. He.in.es și J. Bussey, 1995, precum și materiale informative ale companiilor producătoare de produse farmaceutice)

? - Lipsesc informații din literatură.

Diferite ca greutate moleculară, medicamentele cu heparine cu greutate moleculară mică sunt înțărcate unele de altele și în activitate de neutralizare împotriva factorului Xa și trombinei (adică, factorul Pa), ceea ce face dificilă compararea activității lor anticoagulante. Prin urmare, doza de heparine cu greutate moleculară mică este adesea exprimată în unități convenționale adoptate de producătorul farmaceutic. În plus, heparinele cu greutate moleculară mică diferă în raportul de activitate față de factorul Xa și față de factorul Pa. În timp ce heparina convențională are un raport de activitate de 1:1 față de factorul Xa și față de factorul Pa, în heparinele cu greutate moleculară mică aceasta variază de la 4:1 la 2:1. Pentru standardul internațional de heparine cu greutate moleculară mică, activitatea împotriva factorului Xa a fost determinată la 168 U/mg, pentru activitatea împotriva factorului Pa - la 68 U/mg, adică. raportul activității față de factorul Xa și față de factorul Pa este de 2,47:1.

Astfel, există o nevoie de standardizare a heparinelor cu greutate moleculară mică produse în prezent de diferite companii farmaceutice.

Numeroase studii au stabilit următoarele caracteristici ale farmacocineticii și farmacodinamicii heparinelor cu greutate moleculară mică.

În primul rând, heparinele cu greutate moleculară mică au o activitate antitrombotică mai lungă decât heparina convențională. În timp ce timpul de înjumătățire plasmatică (T1/2) al heparinei convenționale, judecând după activitatea sa împotriva factorului Xa, este de 50-60 minute, T1/2 al heparinei cu greutate moleculară mică după administrare intravenoasă variază de la 1,5 la 4,5 ore.Durata semnificativă a efectului antitrombotic al heparinelor cu greutate moleculară mică permite prescrierea acestora de 1 sau 2 ori pe zi.

În al doilea rând, biodisponibilitatea majorității heparinelor cu greutate moleculară mică după injectarea subcutanată profundă este de aproximativ 90%, în timp ce cea a heparinei convenționale este de doar 15-20%. Prin urmare, spre deosebire de heparina convențională, heparinele cu greutate moleculară mică pot fi administrate subcutanat nu numai în scop profilactic, ci și în scopuri terapeutice.

În al treilea rând, mecanismele și căile de eliminare pentru heparina convențională și heparinele cu greutate moleculară mică sunt diferite. După cum se știe, în eliminarea heparinei convenționale după administrarea sa intravenoasă, se disting două faze - rapidă și lentă. Se crede că eliminarea rapidă a heparinei convenționale din sânge se datorează legării acesteia de receptorii membranari de pe celulele endoteliale și macrofage. În aceste celule au loc depolimerizarea parțială și desulfatarea heparinei, după care sunt eliberate mici fragmente din aceasta.

sunt eliberate în fluxul sanguin și apoi sunt parțial distruse în ficat sub acțiunea heparinazei sau sunt excretate de rinichi. Se crede că faza de eliminare lentă începe atunci când toți receptorii celulari pentru heparină sunt saturati. Aceste caracteristici ale clearance-ului heparinei convenționale explică faptul că T1 / 2 a heparinei convenționale depinde de doza administrată de medicament. Deci, după o injecție intravenoasă în bolus de heparină în doză de 25 UI/kg, T1/2 este de aproximativ 30 de minute, după administrarea a 100 UI/kg - 60 de minute și după administrarea a 400 UI/kg - 150 minute . Clearance-ul heparinelor cu greutate moleculară mică este mai lent și mai uniform decât cel al heparinei convenționale, ceea ce se explică prin faptul că heparinele cu greutate moleculară mică sunt mai puțin sulfatate și, prin urmare, se leagă mai rău de membranele celulelor endoteliale și proteinele plasmatice. Excreția prin rinichi este considerată a fi principala cale de eliminare a heparinei cu greutate moleculară mică din organism. La insuficiență renală T1 / 2 de heparine cu greutate moleculară mică este prelungit semnificativ.

În al patrulea rând, heparinele cu greutate moleculară mică, într-o măsură mult mai mică decât heparina convențională, se leagă de proteinele plasmatice (de exemplu, glicoproteina bogată în histidină, factorul trombocitar 4 etc.), care sunt capabile să neutralizeze activitatea lor antitrombotică. Afinitatea scăzută a heparinelor cu greutate moleculară mică pentru proteinele plasmatice care neutralizează heparina explică biodisponibilitatea lor ridicată atunci când sunt prescrise la doze mici și predictibilitatea mai mare a răspunsului anticoagulant la doze mari.

Toate aceste caracteristici ale farmacocineticii și farmacodinamicii heparinelor cu greutate moleculară mică determină avantajul lor incontestabil față de heparina convențională, care constă în faptul că atât în ​​scop profilactic, cât și în scop terapeutic, acestea pot fi administrate subcutanat în doză constantă.

Un alt avantaj al heparinei cu greutate moleculară mică față de heparina convențională este incidența scăzută a trombocitopeniei. Deoarece capacitatea de a provoca agregarea plachetară este mai pronunțată în fracțiile cu greutate moleculară mare ale heparinei, inclusiv heparina convențională, la pacienții cu trombocitopenie inițială, este mai bine să se utilizeze heparină cu greutate moleculară mică ca anticoagulante direct. În același timp, heparinele cu greutate moleculară mică nu trebuie prescrise pacienților cu trombocitopenie indusă de heparina convențională din cauza frecvenței mari a reacțiilor încrucișate cu anticorpii dependenți de heparină. Pentru tratamentul pacienţilor cu trombocitopenie indusă de heparină, se recomandă utilizarea danaparoidului heparinoid sau a inhibitorilor direcţi ai trombinei (de exemplu, hirudină recombinată).

Domeniul principal de aplicare clinică a heparinelor cu greutate moleculară mică este prevenirea trombozei venoase la pacienții ortopedici, chirurgicali, neurologici și terapeutici cu risc ridicat de a dezvolta tromboză venoasă profundă. extremitati mai joaseși pelvis. Conform datelor rezumate, în funcție de eficacitatea în raport cu prevenirea cheagurilor de sânge în venele profunde ale extremităților inferioare și a emboliei pulmonare! pacienții ortopedici și chirurgicali, heparinele cu greutate moleculară mică (în special, enoxiparina) nu sunt inferioare heparinei convenționale sau chiar ușor superioare acesteia. Pentru operațiile ortopedice, când riscul de tromboză venoasă profundă a extremităților inferioare este deosebit de mare, utilizarea profilactică a heparinei cu greutate moleculară mică poate reduce semnificativ (cu 25%) riscul de apariție a flebotrombozei și poate reduce nesemnificativ (cu 24%) riscul. de PE comparativ cu heparina convențională fără o creștere vizibilă a riscului de apariție a sângerării grave (risc relativ 1,19).

Heparinele cu greutate moleculară mică sunt utilizate cu succes în tratamentul trombozei venoase profunde a pelvisului și a extremităților inferioare.S-a stabilit că în tromboza venoasă profundă a extremităților inferioare, administrarea subcutanată a unei doze constante de heparină cu greutate moleculară mică este mai eficientă decât terapie prin perfuzie cu heparină convențională sub controlul APTT. Împreună cu o îmbunătățire mai pronunțată a manifestărilor clinice și angiografice ale flebotrombozei, terapia cu heparine cu greutate moleculară mică este însoțită de o scădere semnificativă a frecvenței tromboembolismului venos recurent (cu 50% și sângerări (cu mai mult de 59%)).

Există puțină experiență cu utilizarea heparinelor cu greutate moleculară mică în scopuri terapeutice. Deci, eficacitatea lor în angina pectorală instabilă, un sindrom în tratamentul căruia heparina convențională este medicamentul de elecție, nu a fost suficient studiată.

Studii recente au arătat că heparinele cu greutate moleculară mică pot fi eficiente în tratamentul PE acută. (C.Thery et al., 1992).

Două studii controlate oferă dovezi că un ciclu de heparină cu greutate moleculară mică (în special dalteparină și enoxaparină) în combinație cu exerciții fizice îmbunătățește circulatie colaterala la pacientii cu IHD angină stabilă Voltaj (A. Quyumişi colab., 1993; M. Fujita et al., 1995).

Contraindicațiile la numirea și efectele secundare ale heparinei cu greutate moleculară mică sunt aceleași cu cele ale heparinei convenționale.

Sulodexid (Wessel)

Sulodexida (denumire comercială: Wessel) este un medicament antitrombotic care conține doi glicozaminoglicani izolați, conform unei tehnologii originale, din mucoasa intestinală a unui porc - o fracțiune rapidă de Oparin ^ 80% ) și dermatan sulfat (20%).

După cum se știe, în timpul electroforezei, heparina izolată din mucoasa intestinală a unui porc poate fi împărțită în două fracții principale - rapidă (în mișcare rapidă) și

lent (în mișcare încet). Fracția rapidă a heparinei are o greutate moleculară de aproximativ 7000 D, ceea ce o apropie din punct de vedere cantitativ de heparinele cu greutate moleculară mică obținute prin depolimerizarea heparinei convenționale. Din punct de vedere calitativ, există o mare diferență între fracția rapidă de heparină izolată prin electroforeză și heparinele cu greutate moleculară mică obținute prin depolimerizarea heparinei convenționale. Această diferență se datorează faptului că, în procesul de depolimerizare a heparinei convenționale, are loc desulfatarea parțială a acesteia, care este însoțită simultan de o scădere a activității sale biologice. Cu alte cuvinte, în ciuda faptului că greutățile moleculare ale fracției rapide a heparinei și ale heparinei cu greutate moleculară mică sunt în mare măsură similare, prima are o activitate antitrombotică mai pronunțată, deoarece conține un număr mai mare de grupări sulfat.

Pe lângă fracția rapidă de heparină, care inactivează trombina, factorul Xa și alte serin proteaze cu participarea antitrombinei III, sulodexida conține dermatan, care neutralizează activitatea acestor proteaze cu participarea cofactorului heparină II.

Astfel, sulodexida are un mecanism dublu de acțiune antitrombotică asociat cu compoziția sa cu două componente.

Avantajul incontestabil al sulodexidei în comparație cu heparina convențională și heparinele cu greutate moleculară mică este eficacitatea sa nu numai în administrare parenterală dar și atunci când sunt luate pe cale orală. Prin urmare, domeniul de aplicare clinică a sulodexidei este mult mai larg decât cel al altor inhibitori de trombină dependenți de antitrombină III.

Sulodexide are următoarele indicații de utilizare:

1) prevenirea trombozei venoase profunde a extremităților inferioare și, prin urmare, a emboliei pulmonare. În studii controlate s-a dovedit eficacitatea preventivă ridicată a sulodexidei cu administrare intramusculară sau intravenoasă a 750 UI de 2 ori pe zi;

2) tratamentul trombozei venoase profunde și/sau PE. Din câte se știe, nu există experiență cu utilizarea medicamentului pentru tratamentul acestor boli tromboembolice, totuși, teoretic, eficacitatea clinică a sulodexidei ar trebui să fie aceeași cu heparina convențională sau heparinele cu greutate moleculară mică;

3) prevenire secundară după infarct miocardic acut. Eficacitatea profilactică a sulodexidei după infarctul miocardic a fost demonstrată într-un studiu multicentric amplu care a inclus 3986 de pacienți. Randomizarea pacienților a fost efectuată în a 7-a - a 10-a zi a bolii, după care 2016 pacienți din grupul principal au primit 600 UI de sulodexid intramuscular timp de 1 lună, apoi 500 UI de 2 ori pe zi oral. 1970 de pacienți au alcătuit grupul de control. Perioada de urmărire a fost de cel puțin 12 luni. În lotul de pacienți tratați cu sulodexid, a existat o scădere semnificativă a mortalității globale cu 32%) și a incidenței IM recurent (cu 28%), precum și a riscului de apariție a trombozei parietale a ventriculului stâng (cu 53%). ). A scăzut semnificativ (cu 56%), dar statistic nesigur, incidența PE (M. Condorellişi colab., 1994);

4) tratamentul aterosclerozei obliterante a extremităților inferioare. Mai multe studii controlate au demonstrat în mod convingător că atât tratamentul intravenos cu sulodexid (600 unități/zi timp de 2-4 săptămâni), cât și administrarea orală pe termen lung (250-500 unități de 2 ori pe zi) determină ameliorarea simptomatică și îmbunătățirea circulației sanguine. extremități, confirmate prin metodele doppler și reopletismografie. În același timp, se observă o scădere semnificativă a vâscozității plasmei sanguine, în principal datorită scăderii concentrației de fibrinogen din plasma sanguină. La pacienții cu hiperlipidemie de tip IIB și IV, sulodexida duce la o scădere semnificativă a nivelului de trigliceride plasmatice, aparent datorită capacității de a stimula lipoprotein lipaza inerentă tuturor heparinelor; În plus, la pacienții cu hiperlipidemie

Medicamentul de tip IV crește nivelul colesterolului cu lipoproteine ​​de înaltă densitate anti-aterogen. Astfel, pe lângă activitatea antitrombotică ridicată, sulodexida poate îmbunătăți proprietățile reologice ale sângelui și poate avea un efect hipolipidemic (antiaterogenic);

5) prevenirea trombozei grefelor de bypass coronarian. Rezultatele preliminare ale unui studiu randomizat indică faptul că eficacitatea profilactică a sulodexidei (500 unități/zi) după intervenția chirurgicală de bypass coronarian este cel puțin la fel de bună ca cea a combinației de aspirină (300 mg/zi) și dipiridamol (400 mg/zi). După 15 luni de terapie, angiografia coronariană a evidențiat ocluzia a 5 din 54 (9,3%) șunturi la pacienții tratați cu sulodexid și 5 din 30 (16,7%) șunturi la pacienții tratați cu aspirină în asociere cu dipiridamol (diferențele între grupuri nu au fost semnificativ datorită numărului mic de observații; S. Saccani et al., 1993).

Sulodexida este bine tolerată de către pacienți; efectele secundare, în primul rând complicațiile hemoragice, sunt extrem de rare (0,5-1,3%). În cel mai mare studiu pe mai mult de 2000 de pacienți care au primit sulodexid timp de cel puțin 12 luni, au existat doar 2 cazuri de hematom la locul injectării intramusculare a medicamentului, 12 cazuri de tulburări gastro-intestinale (greață, vărsături, dureri abdominale etc. ) și 2 cazuri de erupții cutanate.

La administrarea parenterală de sulodexid, precum și cu alți inhibitori de trombină antitrombină III dependenți, se recomandă determinarea APTT și a timpului de trombină. În cazul terapiei orale, monitorizarea hemostazei este rar utilizată.

Un alt medicament antitrombotic original creat în anii 80 este danaparoidul.

Danaparoid

Danaparoid(denumiri comerciale: organan, lomoparin) este o heparidă cu greutate moleculară mică, care este un amestec de diverși glicozaminoglicani, care, conform tehnologiei originale, este izolat de membrana mucoasă a unui porc. Componenta principală a danaparoidului este sulfatul de heparan (aproximativ 80%); în plus, preparatul conține dermatan, condroitină și unele fracțiuni de heparină cu greutate moleculară mică.

Greutatea moleculară medie a danaparoidului este de 6500 D. În ciuda faptului că danaparoidul conține heparină, nu are activitate antitrombină. Activitatea sa specifică împotriva factorului Xa este de aproximativ 10 ori mai mică decât activitatea heparinelor cu greutate moleculară mică, dar această activitate este mult mai selectivă. În timp ce în heparinele cu greutate moleculară mică raportul activității față de factorul Xa și față de factorul Pa (adică trombina) variază de la 2:1 la 4:1, în danaparoid acest raport este de 20:1. Un avantaj important al medicamentului este T1 / 2 lung, care este de aproximativ 14 ore.Biodisponibilitatea medicamentului după administrarea subcutanată ajunge la 100%.

Ca și heparinele cu greutate moleculară mică, danaparoidul este utilizat în principal pentru a preveni tromboza venoasă profundă a extremităților inferioare și complicațiile tromboembolice la pacienții ortopedici, chirurgicali, neurologici și terapeutici. Potrivit diferiților autori, administrarea dublă subcutanată a danaparoidului reduce riscul de tromboză venoasă profundă de 3-4 ori față de placebo, de 2-3 ori față de dextran-70 și de 1,5-3 ori față de heparina convențională. Frecvența complicațiilor hemoragice la utilizarea danaparoidului este aceeași sau mai mică decât în ​​cazul terapiei convenționale cu heparină. Danaparoid nu provoacă agregare plachetară și, prin urmare, poate fi utilizat la pacienții cu trombocitopenie inițială sau indusă de heparină. Există experiență de utilizare cu succes a danaparoidului pentru tratamentul complicațiilor trombotice la 5 pacienți la care terapia anticoagulantă a fost contraindicată din cauza accidentului vascular cerebral hemoragic.

Heparina și derivații sau analogii săi au câteva dezavantaje semnificative, care în unele cazuri pot reduce semnificativ activitatea lor antitrombotică. În primul rând, heparinele și heparinoidele neutralizează trombina și alți factori ai sistemului de coagulare a sângelui numai în prezența antitrombinei III, ale cărei niveluri sunt reduse la pacienții cu deficiență ereditară și într-o serie de alte boli și afecțiuni (în special, în timpul terapiei cu doze mari de heparină convențională). În al doilea rând, heparina poate fi inactivată de factorul plachetar 4 și heparinază, iar monomerii de fibrină în condiții trombogenice pot proteja trombina de inactivarea de către complexul heparină-antitrombină III. În al treilea rând, ceea ce pare a fi deosebit de important, complexul heparină-antitrombină III inactivează trombina legată de fibrină mult mai puțin decât trombina nelegată care circulă în sânge.

Toate aceste deficiențe sunt lipsite de inhibitori direcți ai trombinei creați în ultimii ani, pentru care hirudina nativă a servit ca prototip. Spre deosebire de heparine și heparinoide, efectul antitrombotic al inhibitorilor direcți ai trombinei nu depinde de prezența antitrombinei III în plasma sanguină; factorul plachetar 4 și heparinaza hepatică nu își modifică activitatea; ele inactivează eficient trombina asociată cu trombul de fibrină, adică. au un efect mai selectiv asupra trombozei.

Astfel, inhibitorii directi ai trombinei, în comparație cu heparina și analogii săi, au o serie de avantaje importante care fac ca utilizarea acestor medicamente destul de scumpe să fie foarte promițătoare. medicamenteîn tratamentul bolilor sau stărilor în care terapia cu heparină nu este suficient de eficientă, de exemplu, în perioada acută a infarctului miocardic sau după angioplastia coronariană.

Hirudin.

Hirudin. După cum știți, cu scop medicinal, lipitori (Hirudo medicinalis) folosit în Grecia antică, totuși, efectul anticoagulant al salivei de lipitori a fost descris pentru prima dată J- Haycraftîn 1884. În anii 50 ai secolului nostru F. Markardt a fost posibilă izolarea substanței hirudin în forma sa pură, iar în anii 80, după determinarea structurii sale chimice, a devenit posibilă producerea industrială a acestui medicament prin utilizarea metodei ADN recombinant.

Hirudina este o polipeptidă care conține 65 sau 66 de resturi de aminoacizi, cu o greutate moleculară de aproximativ 7000 D. Este cel mai puternic și specific inhibitor al trombinei, cu care se combină rapid, formând un complex stabil. Hirudina previne toate efectele trombinei - nu numai conversia fibrinogenului în fibrină, ci și activarea factorilor V, VIII și XIII. Spre deosebire de heparină, inhibă agregarea trombocitară indusă de trombină. Hirudina este un inductor selectiv de trombină; spre deosebire de glicozaminoglicani, nu inhibă activitatea altor serin proteaze.

Există cel puțin trei variante de hirudin nativ care diferă ușor în ceea ce privește numărul de resturi de aminoacizi, dar au aceeași activitate anticoagulantă. În consecință, diferite companii farmaceutice produc diferite variante de hirudină recombinată. Compania elvețiană „Ciba-Geig-y”, de exemplu, produce desulfatohirudin recombinant(CGP 39393), care este identică cu hirudina nativă, cu excepția absenței unei grupări sulfo pe tirozină la poziția 63.

Proprietăți farmacologice Desulfatohirudin recombinant au fost bine studiate în experimente pe animale, precum și la indivizi sănătoși (voluntari), pacienți cu boală coronariană cu angină pectorală. S-a stabilit că medicamentul este eficient atât intravenos, cât și subcutanat. După injectarea subcutanată, hirudina recombinată este absorbită rapid în sânge; alungirea APTT se observă după 30 de minute, iar gradul său depinde de doza de medicament administrată. După 30 de minute, APTT sa prelungit de aproximativ 1,5 și de 2 ori după administrarea subcutanată de hirudină la doze de 0,2 și, respectiv, 0,4 mg/kg. Prelungirea maximă a APTT are loc între a 3-a și a 4-a oră. La 8 ore după injectarea subcutanată, APTT rămâne prelungit, apoi se normalizează treptat până la a 24-a oră. Prelungirea dorită a APTT de 1,7-1,9 ori în comparație cu valorile normale ar putea fi obținută prin administrarea subcutanată de hirudină în doză de 0,3-0,5 mg/kg de 2 sau 3 ori pe zi (M. Verstraete et al., 1993).

Pentru a menține APTT la un nivel de 1,5-2 ori mai mare decât în ​​mod normal cu administrarea intravenoasă de hirudină, viteza de perfuzie a acesteia trebuie să fie de 0,02-0,05 mg / kg pe oră. Valorile APTT se corelează bine cu concentrațiile plasmatice de hirudină, așa că se crede că determinarea APTT este cel mai potrivit indicator pentru monitorizarea de laborator a tratamentului cu hirudină recombinată (R. Zoldhelyi et al., 1993).

Un studiu randomizat recent a comparat eficacitatea desulfatohirudinei recombinate și a heparinei la 246 de pacienți cu IM acut tratați cu un medicament trombolitic și aspirină. La 18-36 de ore după terapia trombolitică, incidența infarctului coronarian la lotul de pacienți tratați cu hirudină a fost semnificativ mai mare (97,8% față de 89,2%, p=0,01), iar frecvenţa reocluziei nu este semnificativ mai mică (1,6% versus 6,7%; p==0,07) decât la pacienţii trataţi cu heparină. În perioada de spitalizare în lotul de 162 de pacienți tratați cu hirudină, s-au înregistrat 11 cazuri de deces sau IM recurent (6,8%), în timp ce în lotul de 84 de pacienți tratați cu heparină au fost 14 astfel de cazuri (16,7%);

p=0,02; C. tun et al., 1994). Astfel, rezultatele preliminare indică faptul că hirudina recombinată este un anticoagulant direct mai eficient decât heparina și poate fi promițător ca medicament suplimentar în terapia trombolitică a IM acut.

Conform angiografiei repetate, hiodina recombinată este mai eficientă decât heparina în prevenirea formării de trombi în arterele coronare la pacienții cu IHD cu angină instabilă. (E.Topol et al., 1994).

S-a dovedit eficacitatea profilactică a administrării subcutanate a hirudinei recombinate (15-20 mg de 2 ori pe zi) la pacienții ortopedici cu risc crescut de apariție a complicațiilor tromboembolice. În lotul de pacienți tratați cu hirudină, incidența complicațiilor tromboembolice a fost mai mică decât în ​​grupul de pacienți tratați cu heparină convențională sau cu greutate moleculară mică. (W. Erickson et al., 1993).

Girugen- un analog sintetic al hirudinei, care este o dodecapeptidă în structură chimică. Cercetare in vivo a arătat că în ceea ce privește activitatea antitrombotică, girugenul este semnificativ inferior hirudinei și girulogului, astfel încât utilizarea sa clinică a fost abandonată.

Girulog este un grup de peptide care, ca și hirudina, au proprietățile unui inhibitor direct al trombinei, dar sunt capabile să lege un număr mai mic de situsuri active ale trombinei. Eficacitatea uneia dintre aceste peptide, hirulolog-1, a fost cel mai bine studiată. S-a stabilit că hirulogul poate fi util în tratamentul anginei instabile, după angioplastia coronariană și la pacienții după transplant. articulatia genunchiului cu risc crescut de a dezvolta complicații tromboembolice.

În ultimii ani, au fost sintetizate un număr mare de oligopeptide cu proprietățile unui inhibitor direct al trombinei. În funcție de structura lor chimică, acestea pot fi împărțite în 3 grupe:

a) derivaţi de arginină (RRASK, argatroban, novastan și DR-); b) derivaţi de benzamidină (tromstop); c) derivaţi de lizină.

Există anumite diferențe în mecanismul de acțiune anti-trombină a acestor oligopeptide. Asa de, RRASK este un inhibitor ireversibil al trombinei, în timp ce argatrobanul este un inhibitor competitiv reversibil. Studiile clinice au investigat recent eficacitatea argatrobanului intravenos în angina instabilă. Argatroban a eliminat eficient atât manifestările clinice, cât și cele electrocardiografice ale ischemiei miocardice, cu toate acestea, după întreruperea perfuziei medicamentului, crizele de angină au reluat la 9 din 43 de pacienți. (N. Aur et al., 1993). Se știe că a fost descris același fenomen de sevraj sau „reactivare” a anginei instabile. R. Theroux et al. (1992) după oprirea terapiei cu heparină. Mecanismele din spatele fenomenului de „reactivare” după întreruperea tratamentului cu heparină sau argatroban necesită studii suplimentare, deoarece acest fenomen nu a fost observat la pacienți. boala coronariană cu angină instabilă după tratamentul cu hirudină sau hirulolog.

Datorită costului ridicat al inhibitorilor direcți ai trombinei în comparație cu heparina (de exemplu, un curs de 3 zile de terapie intravenoasă cu hirudină costă mai mult de 2.000 de dolari SUA), aplicarea lor clinică este în prezent foarte limitată.

Terapia trombozei și tromboembolismului nu este completă fără anticoagulante, care includ heparine cu greutate moleculară mică. Aceste substanțe din compoziția medicamentelor modifică coagularea sângelui, restabilind astfel permeabilitatea vasculară.

Varietăți de anticoagulante directe

Având în vedere mecanismul de acțiune al compușilor antitrombotici, se poate observa că aceștia vin cu acțiune directă și indirectă. Cel mai des este folosit primul grup de substanțe.

Conform structurii lor, anticoagulantele cu influență directă sunt împărțite în heparine cu greutate moleculară mică și heparine nefracționate. Ei pot fi, de asemenea, inhibitori direcți ai trombinei, cum ar fi, de exemplu, hirudina.

Caracteristicile heparinelor cu greutate moleculară mică

Aceștia sunt altfel numiți compuși fracționați, în care greutatea medie moleculară variază de la 4000 la 6000 daltoni. Activitatea lor este asociată cu inhibarea mediată a formării și activității enzimei trombinei. Heparina are un astfel de efect asupra factorului Xa de coagulare a sângelui. Rezultatul este un efect anticoagulant și antitrombotic.

Heparinele cu greutate moleculară mică sunt obţinute din substanţe nefracţionate izolate din epiteliul intestinal al unui porc, în timpul unui proces de depolimerizare chimică sau enzimatică. Ca urmare a acestei reacții, lanțul polizaharidic este scurtat cu o treime din lungimea sa inițială, ceea ce ajută la reducerea moleculei de anticoagulant.

Există diverse heparine cu greutate moleculară mică, a căror clasificare se bazează pe metode de obținere a compușilor care conțin sare.

Formular de eliberare

Preparatele pe bază de acestea sunt pentru administrare subcutanată sau intravenoasă. De obicei sunt ambalate în fiole sau seringi de unică folosință.

Heparinele cu greutate moleculară mică nu sunt produse în tablete.

Medicamentele intramusculare nu sunt utilizate.

Descrierea medicamentului "Gemapaxan"

Se referă la medicamente anticoagulante cu acțiune directă. Ingredientul activ este enoxaparina sub formă de sare de sodiu, care este considerată un derivat al heparinei. Această modificare oferă o adsorbție ridicată atunci când este administrată subcutanat și sensibilitate individuală scăzută.

Produs de compania italiana Italfarmaco S.p.A. sub formă de soluție injectabilă limpede, incoloră sau galben deschis, ambalată în seringi de 0,2, 0,4 sau 0,6 ml.

Dozele de enoxaparină de sodiu sunt de 2000 UI în 20 mg; 4000 UI în 40 mg și 6000 UI în 60 mg. Ingredientul activ al medicamentului este dizolvat în apă pentru injecție.
Enoxaparina de sodiu prezintă un efect inhibitor ridicat asupra factorului Xa de coagulare a sângelui la o doză de 100 UI la 1 mg și un efect scăzut asupra antitrombinei la o doză de 28 UI la 1 mg.

Utilizarea concentrației terapeutice a medicamentului în diverse boli nu duce la o creștere a duratei pierderii de sânge.

Doza profilactică de enoxaparină de sodiu nu modifică timpul de tromboplastină parțial activată, nu perturbă agregarea trombocitelor și procesul de conectare a acestora cu moleculele de fibrinogen.

Se folosesc heparine cu greutate moleculară mică într-o concentrație mai mare de medicamente (6000 UI în 0,6 ml):

• pentru tratamentul trombozei în vene profunde;
• cu angină pectorală, forme de mușchi miocardic instabil și infarct în combinație cu acid acetilsalicilic;
• pentru prevenirea coagulării crescute în perioada procedurii de hemodializă.

Introducerea unei soluții subcutanate cu o doză de 2000 și 4000 UI la 0,2 și, respectiv, 0,4 ml, este utilizată pentru a preveni tromboza și starea tromboembolice a sistemului venos:

• în timpul operațiilor de natură ortopedică chirurgicală;
• pacienții la pat cu insuficiență a aparatului respirator cronic sau a sistemului cardiac de tipurile 3 și 4;
• în boli infecțioase sau reumatice acute, când există un factor de risc pentru formarea cheagurilor de sânge;
• pacienți vârstnici;
• cu depunere excesivă de grăsime;
• în timpul terapiei hormonale.

Medicamentul este utilizat subcutanat în perete abdominal, în zona sa postero- și anterolaterală.

Medicamentul este contraindicat în trombocitopenie, sângerări, tulburări de coagulare, ulcer peptic al mucoasei gastrice și ulcer duodenal, diabet zaharat subacut, hipersensibilitate și sarcină.

Medicament „Gemapaxan”: preț

Costul unei soluții injectabile care conține 2000 UI la 0,2 ml într-o seringă pentru șase bucăți este de 955 de ruble.

Pentru o doză mai mare de Hemapaksan, prețul variază între 1.500 de ruble per pachet cu șase seringi.

Descrierea medicamentului "Clexane"

Se referă la medicamente similare pe bază de enoxaparină sodică. Este produs de compania franceza Sanofi Aventis sub forma unei solutii transparente injectabile, care poate fi incolora sau cu o nuanta usor galbena.

Există doze ale medicamentului "Clexane" de 10.000, 8.000, 6.000, 4.000 și 2.000 UI de enoxaparină sodică la 1,0; 0,8; 0,6; 0,4; 0,2 ml lichid medicinal, respectiv. Conținutul de ingredient activ în 1 mg soluție este de 1000 UI.

Heparinele cu greutate moleculară mică sunt produse în seringi de sticlă, care pot fi de 2 sau 10 bucăți într-un pachet.

Medicamentul "Clexane" este utilizat pentru a preveni tulburările trombotice și tromboembolice ale venelor în timpul intervenției chirurgicale asociate cu ortopedie și în timpul hemodializei.

Soluția se administrează subcutanat pentru a elimina starea trombotică în venele profunde și în arterele plămânului.

Medicamentul este utilizat pentru a trata angina pectorală instabilă și infarctul miocardic în combinație cu tablete de aspirină.

Medicament "Clexan": preț

Costul unei soluții injectabile care conține 2000 UI la 0,2 ml pentru o seringă este de 175 de ruble.

Pentru o unitate cu o doză de 4000 UI la 0,4 ml, va trebui să plătiți 280 de ruble, pentru 6000 UI la 0,6 ml - 440 ruble, pentru 8000 UI la 0,8 ml - 495 ruble.

Pentru medicamentul „Clexane”, prețul unui pachet de 10 bucăți cu o doză de 20 mg, 40 mg și 80 mg este de 1685, 2750, 4000 de ruble.

Descrierea medicamentului "Fragmin"

Ingredientul activ al acestui medicament este o substanță derivată din heparină reprezentată de dalteparina de sodiu. Se obține prin depolimerizare sub influență, urmată de purificare prin cromatografie cu schimb de ioni. Sarea de dalteparină de sodiu include lanțuri de polizaharide supuse sulfatării, cu o greutate moleculară medie de cinci mii de daltoni.

Componentele auxiliare sunt apa pentru preparate injectabile și sarea de clorură de sodiu. Medicamentul belgian "Fragmin" este descris de instrucțiuni ca o soluție pentru și administrare intravenoasă sub formă de lichid transparent, fără culoare sau cu o tentă gălbuie.

Este produs în seringi de sticlă monodoză de 2500 UI în 0,2 ml; 5000 UI în 0,2 ml; 7500 UI în 0,3 ml; 10.000 UI în 1,0 ml; 12500 UI în 0,5 ml; 15000 UI în 0,6 ml; 18000 UI în 0,72 ml.

Instrucțiunea recomandă utilizarea medicamentului Fragmin în scop profilactic pentru a controla mecanismul de coagulare a sângelui în timpul hemodializei și măsurile de hemofiltrare care vizează tratarea insuficienței renale, pentru a preveni formarea de cheaguri în intervenții chirurgicale.

Medicamentul este administrat pentru a elimina leziunile tromboembolice ale pacienților imobilizați la pat.

Soluția este, de asemenea, utilizată pentru a trata infarctul mușchiului miocardic, tromboembolismul venos simptomatic.

Descrierea medicamentului "Anfibra"

Este clasificată ca heparină cu greutate moleculară mică a companiei ruse JSC "Veropharm". Există sub formă de soluție injectabilă transparentă, care poate fi incoloră sau cu o nuanță gălbuie.

Produsul are la bază sarea de sodiu a enoxaparinei, care poate conține 2000 UI în 0,2 ml; 4000 UI în 0,4 ml; 6000 UI în 0,6 ml; 8000 UI în 0,8 ml; 10000 UI în 1,0 ml. Apa distilată este folosită ca solvent.

Este ambalat în fiole sau seringi de 1 ml, care sunt ambalate în cutii de carton a câte 2, 5 și 10 bucăți.

Soluția este utilizată pentru a trata angina pectorală instabilă și infarctul mușchiului cardiac, în care nu există undă Q pe electrocardiogramă.

Descrierea instrumentului "Fraksiparin"

Aparține heparinelor cu greutate moleculară mică, care se obține în timpul procesului de depolimerizare. Moleculele sale sunt glicozaminoglicani, a căror greutate moleculară medie este de 4300 daltoni.

Medicamentul "Fraksiparin" (injecții subcutanate) conține hidroxid de calciu și sare de nadroparină, care sunt dizolvate în apă de injectare.

Doza de ingredient activ este de 2850 UI în 0,3 ml; 3800 ME în 0,4 ml; 5700 ME în 0,6 ml, 7600 ME în 0,8 ml, 9500 ME în 1 ml.

Medicamentul este un lichid transparent sau ușor opalescent, care are o nuanță galben deschis sau este complet incolor.

Sarea de nadroparină se leagă bine de proteina antitrombină III, ceea ce determină inhibarea accelerată a factorului Xa. Substanța activează un inhibitor care asigură conversia factorului tisular, reduce vâscozitatea sângelui și crește permeabilitatea membranei celulelor trombocitelor și granulocitelor. Acesta este modul în care se realizează efectul antitrombotic al medicamentului.

Injecțiile cu fraxiparină sunt prescrise pentru a preveni o afecțiune tromboembolice în timpul procedurilor chirurgicale ortopedice și hemodializei. Medicamentul este administrat la pacienții cu risc crescut de a dezvolta cheaguri de sânge, insuficiență acută respiratorii și cardiace, angină pectorală instabilă, infarct miocardic fără undă Q.

Utilizarea anticoagulantelor în timpul nașterii

Heparinele cu greutate moleculară mică în timpul sarcinii sunt prescrise pacienților cu tulburări de coagulare a sângelui, astfel încât să nu se formeze un tromb placentar, care va duce la avort, la o stare preeclamptică cu hipertensiune arterială, la detașarea locului copilului cu sângerare severă, la încetinirea creșterea embrionului în uter, ceea ce va cauza tensiune arterială scăzută.greutatea bebelușului.

Astfel de anticoagulante sunt prescrise femeilor în poziție cu un posibil risc de cheaguri în venele profunde, de exemplu, la extremitățile inferioare, precum și blocarea arterei pulmonare.

Terapia cu heparine cu greutate moleculară mică este un proces dureros în care o pacientă gravidă injectează zilnic medicamentul sub piele pe abdomen.

Cu toate acestea, în cursul studiilor clinice randomizate, s-au obținut rezultate care demonstrează că adesea utilizarea unor astfel de anticoagulante nu contribuie la un efect pozitiv. S-a constatat, de asemenea, că terapia cu heparine cu greutate moleculară mică poate dăuna organismului matern, asociat cu o creștere a sângerării și o scădere a ameliorării durerii în travaliu.

Aceste studii au arătat că întreruperea tratamentului anticoagulant poate salva multe femei de inutil simptome de durereîn timpul nașterii.

În instrucțiunile de utilizare a medicamentelor pe bază de heparină cu greutate moleculară mică, terapia în timpul sarcinii este contraindicată.

Tahicardia patologică necesită medicație sau tratament chirurgical

Complicațiile cauzate de tromboza vasculară sunt principala cauză de deces în bolile cardiovasculare. Prin urmare, în cardiologia modernă, o mare importanță este acordată prevenirii dezvoltării trombozei și emboliei (blocarea) vaselor de sânge. Coagularea sângelui în cea mai simplă formă poate fi reprezentată ca interacțiunea a două sisteme: trombocite (celule responsabile de formarea unui cheag de sânge) și proteine ​​dizolvate în plasma sanguină - factori de coagulare, sub acțiunea cărora se formează fibrina. Trombul rezultat constă dintr-un conglomerat de trombocite încurcate în fire de fibrină.

Două grupe de medicamente sunt utilizate pentru a preveni formarea cheagurilor de sânge: agenți antiplachetari și anticoagulante. Agenții antiplachetari previn formarea cheagurilor de trombocite. Anticoagulantele blochează reacțiile enzimatice care conduc la formarea fibrinei.

În articolul nostru, vom lua în considerare principalele grupe de anticoagulante, indicațiile și contraindicațiile pentru utilizarea lor, efectele secundare.

În funcție de punctul de aplicare, se disting anticoagulantele cu acțiune directă și indirectă. Anticoagulantele cu acțiune directă inhibă sinteza trombinei, inhibă formarea fibrinei din fibrinogen în sânge. Anticoagulantele indirecte inhibă formarea factorilor de coagulare în ficat.

Coagulanți direcți: heparină și derivații săi, inhibitori direcți ai trombinei, precum și inhibitori selectivi ai factorului Xa (unul dintre factorii de coagulare a sângelui). Anticoagulantele indirecte includ antagoniştii vitaminei K.

Antagonişti ai vitaminei K

Anticoagulantele cu acțiune indirectă sunt baza pentru prevenirea complicațiilor trombotice. Formele lor de tablete pot fi luate pentru o lungă perioadă de timp în ambulatoriu. S-a dovedit că utilizarea anticoagulantelor indirecte reduce incidența complicațiilor tromboembolice (accident vascular cerebral) în prezența unei valve cardiace artificiale.

Fenilina nu este utilizată în prezent din cauza riscului ridicat de efecte adverse. Sinkumar are o perioadă lungă de acțiune și se acumulează în organism, așa că este folosit rar din cauza dificultății de a controla terapia. Warfarina este cel mai frecvent utilizat antagonist al vitaminei K.

Warfarina diferă de alte anticoagulante indirecte prin efectul său precoce (10-12 ore după administrare) și încetarea rapidă a efectelor adverse atunci când doza este redusă sau medicamentul este întrerupt.

Mecanismul de acțiune este asociat cu antagonismul acestui medicament și al vitaminei K. Vitamina K este implicată în sinteza unor factori de coagulare a sângelui. Sub influența warfarinei, acest proces este perturbat.

Warfarina este prescrisă pentru a preveni formarea și creșterea cheagurilor de sânge venoase. Este utilizat pentru terapia de lungă durată în fibrilația atrială și în prezența unui tromb intracardiac. În aceste condiții, riscul de atacuri de cord și accidente vasculare cerebrale asociate cu blocarea vaselor de sânge de către particulele detașate de cheaguri de sânge este semnificativ crescut. Utilizarea warfarinei ajută la prevenirea acestor complicații severe. Acest medicament este adesea utilizat după un infarct miocardic pentru a preveni o catastrofă coronariană recurentă.

După înlocuirea valvei, warfarina este necesară pentru cel puțin câțiva ani după intervenție chirurgicală. Este singurul anticoagulant folosit pentru a preveni formarea cheagurilor de sânge pe valvele artificiale ale inimii. Este necesar să luați acest medicament în mod constant pentru anumite trombofilii, în special, sindromul antifosfolipidic.

Heparine cu greutate moleculară mică (HBPM)

activator de sânge hirudin anticoagulant

rezultate cercetare clinica indică eficacitatea heparinei în infarct acut infarct miocardic, angină pectorală instabilă, tromboză venoasă profundă a extremităților inferioare și alte afecțiuni. Cu toate acestea, incapacitatea de a prezice cu exactitate severitatea efectului anticoagulant necesită teste de laborator regulate și frecvente pentru a determina timpul de coagulare a sângelui sau timpul de tromboplastină parțială activată. În plus, heparina are efecte secundare, în special, este capabil să provoace osteoporoză, trombocitopenie și, de asemenea, promovează agregarea trombocitelor. În acest sens, au fost dezvoltate heparine cu greutate moleculară mică (LMWH) izolate din heparină „nefracționată”.

Din punct de vedere chimic, heparina este un amestec de polimeri constând din reziduuri zaharide, a căror greutate moleculară variază între 5000-30.000 D. Moleculele unui astfel de polimer au locuri de legare cu antitrombină din plasmă sanguină - o anumită secvență de pentazaharide.

Fig.1.

Când heparina interacționează cu antitrombina, activitatea acesteia din urmă crește brusc. Acest lucru creează premisele pentru suprimarea cascadei reacțiilor de coagulare a sângelui, datorită cărora se realizează efectul anticoagulant al heparinei. Trebuie remarcat faptul că heparina „nefracționată” conține polimeri cu lungimi diferite de lanț. Moleculele mici de heparine sporesc efectul anticoagulant prin suprimarea activității factorului Xa, dar nu sunt capabile să sporească efectul antitrombinei, care vizează inhibarea factorului de coagulare a sângelui Pa. În același timp, heparinele cu o lungime mai mare a lanțului cresc activitatea antitrombinei împotriva factorului Pa. Heparinele, care activează antitrombina, reprezintă o treime din cele care alcătuiesc heparina „nefracționată”.

Astfel, din punct de vedere chimic, HBPM sunt un amestec heterogen de glicozaminoglicani sulfatați. Medicamentele pe bază de HBPM au o serie de avantaje față de heparina „nefracționată”. Deci, atunci când le utilizați, este posibil să se prezică mai precis efectul anticoagulant dependent de doză, ele se caracterizează printr-o biodisponibilitate crescută atunci când sunt administrate subcutanat, un timp de înjumătățire mai lung, o incidență scăzută a trombocitopeniei, în plus, nu este nevoie să se determinați în mod regulat timpul de coagulare a sângelui sau timpul de tromboplastină parțială activată.

Orez. 2.

tabelul 1

Caracteristici comparative ale HNF și HBPM

Toate HBPM au un mecanism de acțiune similar, dar greutăți moleculare diferite determină activitatea lor diferită împotriva factorului de coagulare Xa și trombinei, precum și afinități diferite pentru proteinele plasmatice.

Preparatele cu HBPM diferă ca structură chimică, metode de preparare, timp de înjumătățire, acțiune specifică și, prin urmare, nu pot fi schimbate. HBPM se obține prin depolimerizarea heparinei izolate din mucoasele porcilor. diverse metode. De exemplu, dalteparina se obține prin depolimerizare cu acid azotat, enoxaparina se obține prin benzilare urmată de depolimerizare alcalină, pentru a obține tinzaparină, se utilizează metoda de scindare enzimatică a heparinei „nefracționate” folosind heparinaza. Punerea în aplicare diferite căi depolimerizare, HBPM cu diferite structuri chimice sunt obținute cu un număr diferit de situsuri de legare a antitrombină, precum și alte grupe chimice funcționale care participă la reacțiile sistemului anticoagulant din sânge. Datorită faptului că HBPM diferă în structura lor chimică, medicamentele corespunzătoare din această serie prezintă activitate specifică împotriva factorului de coagulare Xa.

De asemenea, trebuie menționat că preparatele cu HBPM au biodisponibilitate diferită, astfel încât regimul de dozare, calea de administrare și indicațiile de utilizare ale fiecăruia dintre ele sunt oarecum diferite. Cu alte cuvinte, preparatele cu HBPM nu sunt interschimbabile, ele trebuie utilizate în conformitate cu indicațiile aprobate.

Fig.3.

masa 2

Efectele farmacologice și clinice ale heparinelor cu greutate moleculară mică

Ținta acțiunii HBPM	Trombina, proteine, macrofage, trombocite, osteoblaste
Farmacologic proprietăți	Scăderea activității factorului de coagulare IIa; biodisponibilitate crescută; efect anticoagulant previzibil; filtrare glomerulară rapidă; frecvența scăzută de producere a anticorpilor împotriva HBPM; ușoară activare a osteoblastelor
Particularități aplicatii	HBPM sunt eficiente atunci când sunt administrate subcutanat; nu necesită determinarea regulată a timpului de coagulare a sângelui sau a timpului de tromboplastină parțială activată; timp de înjumătățire lung; efectul terapeutic se manifestă atunci când se administrează 1 dată pe zi; incidența scăzută a trombocitopeniei cauzate de heparină; incidență scăzută a osteoporozei.

Alături de efectele mediate de antitrombină, HBPM au un efect care nu are legătură cu antitrombină, în special, provoacă eliberarea unui inhibitor tisular al tromboplastinei, suprimă eliberarea factorului von Willebrand (secretat de trombocite și celulele endoteliale și provoacă agregarea trombocitară), elimină activitatea procoagulantă a leucocitelor, îmbunătățirea funcției endoteliale etc.

În prezent, aproximativ 10 tipuri de HBPM sunt utilizate în practica clinică pentru prevenirea și tratamentul trombozei. Fiecare dintre ele are propriul spectru unic de acțiune antitrombotică, care determină profilul eficacității clinice. Tabelul 3 prezintă o descriere comparativă a medicamentelor din acest grup înregistrate și utilizate în Rusia.

Tabelul 3

Caracteristici comparative ale heparinelor cu greutate moleculară mică

LMWH - eficient modern medicamente pentru tratamentul și prevenirea diferitelor stări tromboembolice. HBPM acționează asupra diferitelor mecanisme ale sistemului de coagulare a sângelui și, de asemenea, au un efect pozitiv asupra sângelui și a celulelor endoteliale, slăbind proprietățile lor proagregante. Avantajul indubitabil al medicamentelor din această serie farmacologică este absența necesității prelevării regulate și frecvente de sânge pentru a determina timpul de coagulare a sângelui și timpul de tromboplastină parțială activată.