Efectele farmacologice studiază mecanismul de acțiune. Farmacodinamica medicamentelor

Farmacodinamica și farmacocinetica ajută la explicarea naturii relației dintre doză și răspunsul farmacologic, de exemplu. efectul medicamentului. Răspunsul farmacologic depinde de gradul de legare a medicamentului de molecula țintă. Concentrația medicamentului în zona receptorului afectează, de asemenea, efectul.

Farmacodinamica medicamentului se poate modifica sub influența stărilor patologice, ca urmare a îmbătrânirii, a interacțiunii cu alte medicamente. Condițiile care pot afecta răspunsul farmacodinamic includ mutații genetice, tireotoxicoză, malnutriție, miastenia gravis, boala Parkinson, unele forme de non-insulino-dependență. Diabet. Aceste stări patologice pot modifica gradul de legare a medicamentului la receptori, pot afecta concentrația proteinelor de legare sau pot reduce sensibilitatea receptorilor. Influența modificărilor legate de vârstă asupra răspunsului farmacologic se datorează atât modificărilor afinității receptorilor pentru medicamente, cât și efectelor post-receptoare. Interacțiunile farmacodinamice medicament-medicament sunt realizate prin competiție pentru legarea la receptor sau prin modificarea răspunsului post-receptor.

Interacțiunile unei substanțe medicamentoase cu un receptor

Receptorii sunt macromolecule implicate în transmiterea semnalelor chimice atât între celule, cât și în interiorul unei singure celule” (Ed. Notă – o definiție mai precisă a receptorilor – macromolecule, la legarea la care ligandul corespunzător, se observă un răspuns biologic). Receptorii pot fi localizate atât pe Receptorii activați reglează direct sau indirect procesele biochimice celulare (de exemplu, conductanța canalului ionic, fosforilarea proteinelor, transcripția ADN-ului, activitatea enzimatică) Moleculele (de exemplu, medicamente, hormoni, neurotransmițători), care se leagă de receptor se numesc liganzi. Legarea la un ligand poate duce la activarea sau inactivarea receptorului;activarea poate stimula sau inhiba una sau alta funcție celulară. Fiecare ligand este capabil să interacționeze cu diferite subtipuri de receptori. Practic nu există medicamente care sunt complet specifice pentru un tip sau subtip de receptor. Majoritatea /1C au selectivitate relativă. Selectivitatea este o măsură a cât de puternic se leagă un medicament de un anumit tip de receptor în comparație cu alți receptori. Selectivitatea se datorează în mare măsură naturii interacțiunii fizico-chimice a medicamentului cu receptorii celulari.

Capacitatea unui medicament de a acționa asupra unui anumit tip de receptor depinde de afinitatea acestuia (probabilitatea ca / ​​1C să ocupe receptorul la un anumit moment în timp) și de activitatea intrinsecă (gradul de activare a receptorului după legarea de un ligand și dezvoltarea un răspuns celular). Afinitate și activitate intrinsecă substanță medicinală determinată la rândul său de structura sa chimică.

Funcțiile fiziologice (cum ar fi contracția, secreția) sunt de obicei reglate de mecanisme multiple mediate de receptor și implică mai multe etape (legarea receptorilor, activarea mesagerilor secundari intracelulari etc.) între interacțiunea inițială a medicamentului cu receptorul și răspunsul final al țesutului. , sau organ. Din acest motiv, efectul farmacologic dorit poate fi obținut prin utilizarea medicamentelor cu structuri chimice diferite.

Capacitatea medicamentului de a se lega de receptor este influențată de factori externi, precum și de mecanismele de reglare intracelulare. Densitatea inițială a receptorilor și eficiența mecanismelor de răspuns la stimul variază de la țesut la țesut. Drogurile, îmbătrânirea, mutațiile și bolile pot crește sau reduce numărul și afinitatea receptorilor. De exemplu, clonidina reduce activitatea receptorilor β-adrenergici; din acest motiv, retragerea rapidă a clonidinei poate provoca o criză hipertensivă. Terapia pe termen lung cu localizatori β crește densitatea și, prin urmare, întreruperea bruscă a acestei clase de medicamente poate provoca dezvoltarea hipertensiunii arteriale severe și/sau a tahicardiei.Stimularea și inhibarea receptorilor afectează mecanismele organismului de adaptare la medicament (de exemplu, sub formă de hiposensibilizare, tahifilaxie, toleranță, rezistență dobândită și hipersensibilitate după retragere).

Liganzii se leagă de situsuri specifice ale macromoleculei receptorului numite situsuri de recunoaștere. Locurile de legare ale medicamentului și agonistul endogen (hormon sau neurotransmițător) pot fi identice sau diferite. Agoniştii care se leagă la un site adiacent sau diferit sunt uneori denumiţi agonişti alosterici. De asemenea, apare legarea nespecifică a medicamentelor, adică. cu regiuni moleculare care nu sunt receptori (de exemplu, proteinele plasmatice ale sângelui). Legarea unui medicament la astfel de situsuri nespecifice îl împiedică să se lege de receptor, făcând astfel medicamentul inactiv. Medicamentele nelegate sunt capabile să interacționeze cu receptorii și, prin urmare, să producă un efect.

Agonişti şi antagonişti. Medicamentele α-goniste activează receptorii pentru a realiza efectul farmacologic dorit. Agoniştii tradiţionali cresc proporţia receptorilor activaţi. Agoniştii inversi stabilizează receptorii în conformaţia lor inactivă şi acţionează în mod similar cu agoniştii competitivi. Mulți hormoni și neurotransmițători (de exemplu, acetilcolina, histamina, noradrenalina) și medicamente (de exemplu, morfina, fenilefrina, izoprenalina) acţionează ca agonişti ai receptorilor.

Medicamentele antagoniste îmbunătățesc funcția celulară dacă blochează acțiunea unei substanțe care în mod normal suprimă această funcție. Opusul este, de asemenea, adevărat - medicamentele antagoniste reduc funcția celulară dacă blochează acțiunea unei substanțe care o intensifică.

Antagoniştii receptorilor pot fi clasificaţi în reversibili şi ireversibili. Antagoniştii reversibili se disociază uşor de receptorii corespunzători, cei ireversibili formează o legătură chimică stabilă, permanentă sau aproape permanentă cu receptorul lor (de exemplu, în timpul alchilării). Antagoniştii pseudo-reversibili rup încet legătura cu receptorul lor.

În antagonismul competitiv, legarea antagonistului de receptor împiedică agonistul să se lege de acesta. În antagonismul necompetitiv, agonistul și antagonistul se pot lega simultan, dar legarea antagonistului reduce efectul agonistului sau împiedică dezvoltarea acestuia. Cu antagonismul competitiv reversibil, agonistul și antagonistul formează legături pe termen scurt cu receptorul, în urma cărora se realizează starea de echilibru a acestui sistem cu trei componente. Un astfel de antagonism poate fi depășit prin creșterea concentrației agonistului. De exemplu, naloxona (un antagonist al receptorului opioid similar structural cu morfina) atunci când este administrată cu puțin timp înainte sau imediat după administrarea morfinei blochează acțiunea acesteia din urmă. Cu toate acestea, antagonismul competitiv al naloxonei poate fi depășit prin administrarea unei doze mai mari de morfină.

Analogii structurali ai moleculelor agoniste au adesea proprietăți atât agoniste, cât și antagoniste. Astfel de medicamente sunt numite agonişti parţiali sau agonişti-antagonişti. De exemplu, pentazocina activează receptorii opioizi, dar blochează activarea acestora de către alte opioide. Astfel, pentazocina asigură un efect opioid, dar slăbește efectul altui opioid dacă acesta din urmă este administrat în perioada de retenție a legării pentazocinei de receptor. Un medicament care acționează ca un agonist parțial într-un țesut poate acționa ca un agonist complet în altul.

INTERACȚII CHIMICE

Unele medicamente funcționează fără a afecta funcția celulară sau fără a se lega de receptori. De exemplu, majoritatea antiacidelor reduc aciditatea stomacului prin reactii chimice simple: antiacidele sunt baze care interactioneaza chimic cu acizii pentru a forma saruri neutre.Actiunea principala a colestiraminei, un sechestrator de acizi biliari, este de a lega acizii biliari in tractul gastrointestinal.

RĂSPUNSUL FARMACOLOGIC DEPENDENȚĂ DE DOZĂ

Indiferent de mecanismul prin care se realizează efectul medicamentului (prin legarea de receptori sau interacțiunea chimică), severitatea acestuia este determinată de concentrația medicamentului la locul de acțiune. Cu toate acestea, răspunsul farmacologic la concentrație poate fi complex și adesea neliniar. Relația dintre doza de medicament, indiferent de calea de administrare, și concentrația medicamentului la nivel celular este și mai complexă.

Relația doză-efect poate fi reprezentată sub formă de grafic, unde doza sau funcția acesteia (de exemplu, logaritmul zecimal) este reprezentată pe axa absciselor, iar mărimea efectului observat (răspunsul) este reprezentată pe axa ordonatelor. Deoarece efectul observat al unui medicament este o funcție a două variabile, doză și timp, acest grafic arată răspunsul farmacologic față de doză, indiferent de timp. Când se înregistrează o mărime a efectului măsurabil, valoarea maximă este adesea indicată fie la un anumit moment în timp, fie după atingerea unei stări de echilibru (de exemplu, în timpul perfuziei intravenoase continue). În acest caz, efectul medicamentului poate fi evaluat la nivelul unei molecule, celule, țesut, organ, sistem de organe sau întregul organism.

Curba ipotetică doză pentru efect este descrisă de o serie de parametri care variază în funcție de medicamentul specific: activitate (locația curbei în raport cu axa de referință a dozei), valoarea maximă (cea mai mare intensitate de răspuns atinsă), panta (modificarea severitatea efectului pe unitate de doză) . Apare și variația biologică (diferențe în ratele de răspuns între subiecții din aceeași populație care au primit medicamentul la o doză identică). Construcția grafică a curbelor doză-răspuns pentru medicamentele studiate în aceleași condiții ajută la compararea profilurilor lor farmacologice. Aceste informații vă permit să determinați doza necesară pentru a obține efectul dorit. Dependența „doză-răspuns”, bazată pe principiile farmacocineticii și farmacodinamicii, vă permite să determinați doza necesară, frecvența administrării, precum și indicele terapeutic al medicamentului într-o anumită populație. Ultimul parametru (raportul dintre concentrațiile minime toxice și medii efective) vă permite să evaluați eficacitatea și siguranța medicamentului. Creșterea dozei unui medicament cu un indice terapeutic scăzut crește riscul de toxicitate sau de eșec al tratamentului. Cu toate acestea, aceste proprietăți diferă în funcție de populație și de caracteristicile individuale ale pacientului (vârstă, sarcină).

Farmacodinamica

Farmacodinamica constă din reacții farmacologice primare și secundare. Primar răspunsul farmacologic reprezintă interacțiunea substanțelor biologic active, inclusiv a substanțelor medicinale, cu citoreceptorii (sau vorbim doar cu receptorii). Ca urmare a acestei interacțiuni, se dezvoltă o reacție farmacologică secundară sub forma unei modificări a metabolismului și a funcțiilor organelor și celulelor. Mecanismele non-receptoare de acțiune a medicamentului sunt rare. De exemplu, nu există receptori pentru anestezicele de inhalare, înlocuitori de plasmă, diuretice osmotice.

Ce sunt citoreceptorii? Citoreceptorii sunt biomacromolecule de natură proteică create de natură pentru liganzii endogeni - hormoni, neurotransmițători și așa mai departe.

Liganzii sunt substanțe care se pot lega de un citoreceptor și pot provoca un efect specific. Ele pot fi endogene, așa cum am menționat mai sus (hormoni, neurotransmițători), precum și exogene, acestea sunt xenobiotice (de exemplu, medicamente). Receptorii au centri activi - acestea sunt grupuri funcționale de aminoacizi, fosfatide, zaharuri și așa mai departe. Medicamentele stabilesc legături fizico-chimice cu receptorii - van der Waals, ionici, hidrogen - conform principiului complementarității, adică grupele active de medicamente interacționează cu grupurile corespunzătoare ale centrului activ al receptorului. Aceste legături în majoritatea medicamentelor sunt fragile și reversibile. Dar există legături covalente puternice între medicament și receptor. Această legătură este ireversibilă. De exemplu, metale grele, medicamente anticancerigene. Aceste medicamente sunt foarte toxice.

În raport cu receptorii, substanțele medicamentoase au: afinitate și activitate internă. Afinitatea (afinitatea) este capacitatea de a forma un complex cu un receptor. Activitatea intrinsecă este capacitatea de a provoca un răspuns celular.

În funcție de severitatea afinității și de prezența activității interne, substanțele medicamentoase sunt împărțite în 2 grupe: agonişti și antagonişti. Agoniştii (din greacă rival) sau mimetici (din greacă pentru a imita) sunt substanţe cu afinitate moderată şi activitate internă ridicată. Agoniştii sunt împărţiţi în: agonişti completi, provoacă răspunsul maxim; agonişti parţiali (parţiali). Ele provoacă un răspuns mai puțin semnificativ. Antagoniştii sau blocanţii sunt substanţe cu afinitate mare, dar lipsite de activitate intrinsecă. Ele interferează cu dezvoltarea unui răspuns celular. Substanțele care blochează centrii activi ai receptorilor sunt antagoniști competitivi. Antagoniștii, având o afinitate mare, se leagă de citoreceptori pentru mai mult timp. Unele substanțe pot prezenta proprietăți agonist-antagonist atunci când unii receptori sunt excitați în timp ce alții sunt inhibați.

Medicamentele se pot atașa nu la locul activ, ci la centrul alosteric al receptorului. În acest caz, ele modifică structura situsului activ și schimbă răspunsul la medicamente sau liganzii endogeni. De exemplu, receptorii de benzodiazepină sunt receptori alosterici, atunci când medicamentele benzodiazepine interacționează cu receptorii de benzodiazepină (alosterică), afinitatea receptorilor GABA pentru acidul GABA crește.

Citoreceptorii sunt clasificați în 4 tipuri. 1 - receptori cuplati direct la enzimele membranei celulare. 2 - receptori ai canalelor ionice ale membranei celulare, cresc permeabilitatea membranelor pentru sodiu, potasiu, calciu, clor și oferă un răspuns celular instantaneu. 3 - receptori care interacționează cu proteinele G (proteinele membranare). Când astfel de receptori sunt excitați, se formează substanțe biologic active intracelulare - mesageri secundari (din engleză „intermediar”, „mesager”), de exemplu, cAMP. 4 - receptor-regulatori ai transcripției. Acești receptori sunt localizați în interiorul celulei (nucleu, citoplasmă, adică proteine ​​nucleare, citosolice). Acești receptori interacționează cu hormonii (tiroidă, steroizi), vitaminele A și D. Ca urmare a acestei interacțiuni, sinteza multor proteine ​​active funcțional se modifică.

Mecanismele tipice de acțiune ale substanțelor medicamentoase. Ele pot fi împărțite în 2 grupe: foarte selective (receptor), neselective (nu sunt asociate cu receptorul). Există 6 tipuri de mecanisme receptor de acțiune a medicamentului.

1. Un efect mimetic este o reproducere a acțiunii unui ligand endogen (natural), adică medicamentul interacționează cu receptorul și provoacă aceleași efecte ca și ligandul endogen. Pentru manifestarea unei acțiuni mimetice este necesar ca substanța medicamentoasă să aibă o mare asemănare structurală cu ligandul (key-lock). Substanțele care excită receptorul se numesc mimetice. De exemplu, carbacolina mimetică (medicamentul) excită receptorul - „receptor colinergic”. Ligandul endogen pentru acest receptor este acetilcolina. Medicamentele care au efect mimetic sunt numite „agoniste”. Agoniştii excită direct receptorul sau măresc funcţia receptorului:

2. Efectul litic sau blocarea competitivă a ligandului natural. În acest caz, substanța medicamentoasă este doar similară cu ligandul natural. Acest lucru este suficient pentru a se lega de receptor, dar nu suficient pentru a-l excita. Apoi, legată parțial de receptor, substanța medicinală în sine nu poate excita receptorul și nu permite ligandului natural să se conecteze la receptor. Nu există efect de ligand, are loc blocarea receptorilor. Substanțele medicinale care blochează receptorii se numesc „blocante” sau „litice” (adrenolitice, anticolinergice).

blocant ligand al receptorilor

Dacă concentrația ligandului endogen crește, atunci acesta poate înlocui (prin competiție) medicamentul din asocierea acestuia cu receptorul. Medicamentele care interferează cu acțiunea „liganzilor agonişti” sunt numite antagonişti. Sunt competitive și necompetitive.

3. Interacțiune alosterică sau necompetitivă. Pe lângă centrul activ, receptorul are și un centru alosteric care reglează viteza reacțiilor enzimatice. Medicamentul, prin legarea de centrul alosteric, fie „deschide” centrul activ, fie îl „închide”. În primul caz, receptorul este „activat”, în al doilea caz este „blocat”.

4. Activarea sau inhibarea enzimelor (intracelulare sau extracelulare). În aceste cazuri, enzimele acționează ca receptori pentru medicamente. De exemplu, medicamente: fenobarbital, zixorin - activează enzimele microzomale. Nilamida inhibă enzima MAO.

5. Modificări ale funcțiilor sistemelor de transport și ale permeabilității membranelor celulare și a organelelor. De exemplu, verapamilul, nifedipina blochează canalele lente de calciu. Medicamentele antiaritmice, anestezicele locale modifică permeabilitatea membranelor pentru ioni.

6. Încălcarea structurii funcționale a macromoleculei. De exemplu, anticonvulsivante, medicamente anticancerigene.

La mecanismele tipice de acțiune neselective ale medicamentelor includ. 1. Interacțiunea fizică și chimică directă a substanțelor medicamentoase. De exemplu, bicarbonatul de sodiu neutralizează acidul clorhidric al stomacului cu aciditate crescută, cărbunele activat absoarbe toxinele. 2. Relația medicamentelor cu componentele cu greutate moleculară mică ale corpului (ioni, microelemente). De exemplu, Trilon B leagă ionii de calciu în organism.

Tipuri de acțiuni medicamente.

1. Acțiunea de resorbție (resorbție – absorbție) este acțiunea medicamentelor care se dezvoltă după ce sunt absorbite în sânge. Această acțiune este numită și „acțiune generală”. De exemplu, nitroglicerina sub limbă. Forme injectabile de droguri.

2. acţiune locală- aceasta este acțiunea medicamentelor la locul aplicării lor (piele, mucoase). De exemplu, unguente, paste, pulberi, clătiri folosind medicamente care au efecte antiinflamatorii, astringente, cauterizante.

Acțiunea reflexă este când medicament acționează asupra terminațiilor nervoase, ceea ce duce la apariția unui număr de reflexe din organe și sisteme. Atât acțiunile reflexe, cât și cele locale și de resorbție se pot dezvolta simultan. Exemple de acțiuni reflexe. Validolul (sub limbă) dilată în mod reflex vasele inimii, drept urmare durerea din inimă dispare. Tencuielile cu muștar au atât acțiune locală (înroșirea pielii) cât și reflexă. Acțiunea tencuielilor de muștar asupra pielii este însoțită de un efect local (înroșirea pielii) și reflex, asociat cu iritarea terminațiilor nervoase sensibile cu ulei esențial de muștar. În acest caz, se dezvoltă 2 reflexe.

În primul rând - reflexul axonal se închide la nivel măduva spinării. În același timp, vasele organului care este conectat topografic cu zonele reflexogene din Zakharyin-Ged, pe care a fost plasat tencuiala de muștar, se extind. Această expansiune a vaselor organului bolnav se numește efectul trofic al tencuielilor de muștar.

Al doilea reflex se închide la nivelul cortexului cerebral. Pacientul simte durere, arsură la locul aplicării tencuielilor de muștar și se formează senzații în cortexul cerebral. Deci, în cortexul cerebral există 2 focare de excitație: unul este asociat cu tencuiala de muștar, al doilea este asociat cu un organ bolnav. Dacă domină concentrarea excitației de la receptorii pielii, atunci se realizează un efect de „distragere”, adică durerea este îndepărtată din organele interne (angina pectorală, tuse cu bronșită).

4. Actiunea centrala este actiunea medicamentelor asupra sistemului nervos central. De exemplu, somnifere, sedative, anestezice.

5. Acţiunea selectivă este acţiunea predominantă a medicamentelor asupra anumitor organe şi sisteme sau asupra anumitor receptori. De exemplu, glicozide cardiace.

6. Acțiunea neselectivă (protoplasmatică) a substanțelor medicamentoase, când medicamentul acționează unidirecțional asupra majorității organelor și țesuturilor corpului. De exemplu, efectul antiseptic al sărurilor metalelor grele se datorează blocării grupurilor SH ale enzimelor tiol ale oricăror țesuturi ale corpului. Aceasta explică atât efectele terapeutice, cât și efectele toxice ale medicamentelor. Chinina, de exemplu, are un efect de stabilizare a membranei la nivelul inimii, mușchilor netezi, centrali sistem nervos, sistem nervos periferic. Prin urmare, chinina este versatilă ca medicament și are o varietate de efecte secundare.

7. Acțiune directă - acțiunea directă a medicamentului asupra unui anumit organ sau proces. De exemplu, glicozidele cardiace acționează direct asupra inimii (măresc puterea contracțiilor inimii).

8. Acţiunea indirectă a medicamentelor. Prin acțiune indirectă se înțelege modificări secundare ale funcțiilor unui organ ca urmare a efectului direct al medicamentului asupra unui alt organ sau sistem. De exemplu, glicozidele cardiace datorate acțiune directă pe inimă crește puterea contracțiilor inimii, ceea ce determină o îmbunătățire a hemodinamicii generale, inclusiv a rinichilor. Ca urmare, diureza crește indirect. Astfel, efectul diuretic al glicozidelor cardiace este un efect indirect.

9. Principalul efect al medicamentului este acțiunea care stă la baza utilizării sale terapeutice sau profilactice: difenin - acțiune anticonvulsivă, novocaină - analgezic (acțiune locală), furosemid - diuretic.

10. Efectul secundar este capacitatea unui medicament de a provoca, pe lângă efectul principal, și alte tipuri de efecte asupra organelor și sistemelor care sunt nedorite și chiar dăunătoare. De exemplu, atropina ajută la spasmul intestinal - „ameliorează” spasmul, dar în același timp provoacă uscăciunea gurii (acesta este un efect secundar).

Stomatologi! În cazul utilizării prelungite a difeninei anticonvulsivante (cu epilepsie), poate apărea gingivita hiperplazică (inflamația mucoasei gingiilor). Cu toate acestea, acest efect secundar al difeninului este uneori folosit de stomatologi pentru a accelera regenerarea mucoasei bucale.

11. Efectul toxic este o schimbare bruscă a funcțiilor organelor și sistemelor care depășesc limitele fiziologice atunci când se prescriu doze excesiv de mari de medicamente sau ca urmare a sensibilității crescute a pacientului la acest medicament. Efectul toxic al medicamentelor se poate manifesta în diferite moduri6 printr-o reacție alergică, deprimare a activității cardiovasculare, depresie respiratorie, deprimare a hematopoiezei și așa mai departe.

Este posibil să se evidențieze acțiunea reversibilă a medicamentelor, efectul ireversibil al medicamentelor. Un exemplu de acțiune reversibilă este proserina, care inhibă reversibil colinesteraza (relația cu această enzimă este fragilă și de scurtă durată). Un exemplu de acțiune ireversibilă este efectul agenților de cauterizare (coagularea proteinelor).Reacții datorate utilizării prelungite și retragerii medicamentelor: cumul, sensibilizarea, dependența, tahifilaxia, sindromul „recul”, sindromul „sevrajul”, dependența de droguri.

1. Cumulul este acumularea unui medicament sau a efectelor acestuia în organism. Cumulul este de două tipuri. În primul rând, este material (fizic), atunci când substanța medicinală în sine se acumulează în organism. Motive: inactivarea lentă a medicamentului, legarea persistentă de proteinele din sânge, patologia ficatului, rinichilor, reabsorbția repetată și așa mai departe. Pentru a preveni cumularea materialului este necesar să: reduceți doza de substanță, măriți intervalele dintre doze! În al doilea rând, este cumul funcțional, când efectul medicamentului se acumulează. Un astfel de cumul poate fi observat la consumul de alcool. Alcoolul etilic în sine se oxidează rapid în organism și nu se acumulează. Dar cu utilizarea frecventă, efectul său se intensifică (se acumulează) și se manifestă sub formă de psihoză („delirious tremens”).

2. Sensibilizarea este o creștere a acțiunii medicamentelor atunci când acestea sunt administrate în mod repetat, chiar și în doze mici. Aceasta este o reacție de natură imunitară și poate apărea la orice medicamente (șoc anafilactic).

3. Obișnuirea (toleranța) este o scădere a efectului cu administrarea repetată a medicamentului în aceeași doză. De exemplu, cu utilizarea constantă a somnifere sau picături de la răceala comună, acestea încetează să acționeze, adică apare dependența. Odată cu utilizarea constantă a morfinei, apare și dependența, care îi obligă pe „morfiniști” să crească doza de morfină la 10-14 grame pe zi.

Motive pentru dependență. Scăderea sensibilității receptorilor la anumite medicamente. De exemplu, sensibilitatea la anumite medicamente anticancerigene este redusă, ceea ce obligă medicamentul să fie schimbat. Scăderea excitabilității terminațiilor nervoase sensibile (laxative). Inactivarea accelerată a medicamentului datorită inducerii enzimelor hepatice microzomale (fenobarbital). Activarea mecanismelor de compensare care reduc schimbarea indusă de droguri. De exemplu, dăm un medicament care scade tensiunea arterială, are loc retenția de lichide în organism și tensiunea arterială crește compensatorie. Autoinhibarea, adică datorită unui exces de substanță medicamentoasă, mai multe molecule ale substanței medicamentoase se leagă de receptor. Urmează o „supraîncărcare” a receptorului. Ca urmare, efectul medicamentului este redus.

Efectul „dependenței” poate fi eliminat: dacă faceți pauze în tratament, alternați medicamentele, combinați cu alte medicamente.

4. Tahifilaxia este o formă acută de dependență care se dezvoltă după administrarea repetată a medicamentului în decurs de câteva minute până la o zi. De exemplu, injectăm efedrina și observăm o creștere semnificativă a tensiunii arteriale, iar la administrare repetată după câteva minute, efectul este slab, iar după câteva minute efectul este și mai slab. Tahifilaxia apare la efedrina, adrenalina, norepinefrina. Tahifilaxia se explică prin faptul că, la administrare repetată, medicamentul nu se poate lega complet de receptor, deoarece este încă ocupat de prima porțiune a medicamentului.

5. Sindromul (fenomenul) de recul apare după o încetare bruscă a administrării medicamentelor. În același timp, supracompensarea procesului are loc cu o exacerbare bruscă a bolii în comparație cu perioada pre-tratament. Dezinhibarea proceselor de reglare. De exemplu, după retragerea bruscă a clonidinei la un pacient cu hipertensiune, poate apărea o criză hipertensivă (o creștere bruscă a tensiunii arteriale). A existat o explozie de răspunsuri de reglementare. Pentru a evita fenomenul de „recul” este necesar să reduceți treptat doza de medicament (nu anulați brusc).

6. Sindromul (fenomenul) „sevraj” apare după o încetare bruscă a administrării medicamentelor. Spre deosebire de sindromul „recul”, în acest caz are loc suprimarea funcției fiziologice. De exemplu, atunci când unui pacient i se prescriu preparate hormonale de glucocorticoizi, producția propriilor hormoni este suprimată (prin principiul feedback-ului). Glandele suprarenale par să se atrofieze. Și retragerea bruscă a medicamentului este însoțită de deficiență hormonală acută.

7. „Dependența” de droguri se dezvoltă odată cu utilizarea repetată a medicamentelor psihotrope. Dependența de droguri poate fi atât mentală, cât și fizică. Potrivit experților OMS, dependența mintală este o afecțiune în care un medicament provoacă un sentiment de satisfacție și ridicare mentală. Această condiție necesită administrarea periodică și constantă a medicamentului pentru a experimenta plăcere și pentru a evita disconfortul. Cu alte cuvinte, dependența psihică este o „dependență” sau pofta morbidă. Dependența psihică se datorează capacității medicamentelor de a crește eliberarea de dopamină în striat, hipotalamus, sistemul limbic și cortexul cerebral. pe măsură ce se dezvoltă dependența, medicamentul modifică metabolismul celulelor creierului și devine un regulator necesar al funcției multor neuroni. Privarea bruscă de un tonic provoacă un sindrom de „sevraj” (sindromul 2 de sevraj, „privare”). Acest sindrom se manifestă printr-o serie de tulburări fizice și apare „dependența fizică”. Tulburările fizice pot fi foarte grave: tulburări cardiovasculare, agitație, insomnie, convulsii sau depresie, depresie, tentative de suicid. Pentru a întrerupe sindromul de sevraj, o persoană trebuie să injecteze medicamentul și este gata să facă orice pentru a-l obține. Substanțe care provoacă dependență de droguri: alcool și substanțe similare, barbiturice, preparate cu opiu, cocaină, fenamină, substanțe de tip canabis (hașiș, marijuana), halucinogene (ZSD, mescalină), solvenți eterici (toluen, acetonă, CCL 4).

Farmacodinamica clinica- capitolul farmacologie clinică, care studiază schimbarea stării anumitor funcții ale organismului ca răspuns la efectele medicamentelor. Farmacodinamica include mecanismul de dezvoltare, natura, puterea și durata efecte farmacologice medicamente.

Medicamentele, prin legarea de celulele organelor și țesuturilor, modifică funcțiile moleculelor țintă: receptori, efectori, enzime, purtători secundari, ceea ce duce în final la creșterea, slăbirea sau stabilizarea reacțiilor organismului.

Natura chimică a moleculelor țintă complex și eterogen; în cea mai mare parte, acestea sunt molecule de proteine, pot include și acizi nucleici, ioni, lipide, nucleotide, glicozide, cerebrozide. Ele se caracterizează printr-o anumită aranjare spațială a diverselor grup functional.

Moleculele țintă includ un număr mare de receptori hormonali specifici, neurotransmițători și neuromodulatori.
Hormonii și neurotransmițătorii interacționează cu 4 tipuri principale de receptori, dintre care 3 fac parte din membrana citoplasmatică, iar al patrulea este un receptor intracelular solubil (de exemplu, pentru hormonii steroizi și tiroidieni).

Receptorii de primul tip(80% din toți receptorii), de exemplu, adreno-, receptorii m-colinergici, receptorii opioizi, sunt cuplati la proteinele G. Liganzii acestor receptori sunt cel mai adesea hidrofili. Interacțiunea cu substanțe specifice are loc pe partea exterioară a membranei citoplasmatice și duce la activarea proteinelor G, care la rândul lor stimulează sau inactivează diferite sisteme efectoare, cum ar fi adenilat ciclaza, guanilat ciclază, inozitol fosfat și canale ionice.

Receptorii de tip II sunt tirozin protein kinaze (de exemplu, receptori pentru insulină, factor de creștere epidermică etc.). Legarea ligandului de către domeniul extracelular al acestor receptori duce la activarea domeniului protein kinazei intracelulare, care se exprimă în fosforilarea reziduurilor de aminoacizi tirozină în diferite proteine ​​reglatoare.

Receptori de al treilea tip- receptori n-colinergici, glicina si alti receptori reprezentati de canale cationice sau anionice. Legarea liganzilor de proteinele membranei duce la o modificare a permeabilității membranei pentru diverși ioni, de exemplu. la modificări ale potențialului membranar sau ale concentrației ionilor intracelulari.

În timpul interacțiunii chimice sau fizico-chimice a medicamentelor cu receptorul, apar modificări în conformația anumitor părți ale moleculei receptorului.
Cel mai adesea, natura reacției, puterea, reversibilitatea și durata acesteia se datorează proprietăților conexiunii medicamentelor cu un receptor sau cu alte tipuri de molecule țintă. Atunci când se prescriu medicamente în scopul unui efect temporar asupra sistemelor funcționale ale corpului, este necesar ca legătura cu molecula țintă să fie reversibilă. Cu toate acestea, este dificil de determinat gradul de reversibilitate, deoarece de obicei natura interacțiunii este complexă, ea poate participa simultan tipuri diferite legături, care este în mare măsură determinată de corespondența dintre structura spațială a ligandului și localizarea și mobilitatea grupurilor funcționale în centrul activ al receptorului.

Cele mai slabe legături dintre medicamente și o moleculă țintă sunt van der Waals. Ele se datorează interacțiunilor dipolului și cel mai adesea determină specificitatea influenței substanțelor asupra sistemelor reactive.
În cele mai multe cazuri, în stadiile inițiale ale reacției farmacologice dintre medicamente și. receptor, reversibil legături ionice. Unele medicamente (de exemplu, compuși de alchilare) formează compuși puternici și ireversibili cu substraturi biologice. legaturi covalente sau induc formarea de legături covalente în cadrul moleculei țintă, acționând ca grupări funcționale oxidante sau reducătoare. De mare importanță este formarea legăturilor covalente de coordonare, un model simplu al cărora este considerat a fi complexe chelate stabile (de exemplu, combinația de unithiol cu ​​arsen).

Caracteristicile cantitative ale răspunsului la o singură expunere la medicamente este determinată de doi parametri: raportul dintre numărul de medicamente cu receptor ocupat și numărul lor total și timpul de disociere al complexului de medicamente cu un receptor specific. Puterea răspunsului farmacologic poate fi prezisă din ecuația cinetică Michaelis-Menten, conform căruia efectul este proporțional cu numărul de receptori care interacționează cu medicamentele și cu natura modificărilor conformaționale în curs. Legitimitatea acestei teorii este demonstrată clar la conducere terapie de substituție: insulinoterapie cu, numirea preparatelor de fier cu anemie cu deficit de fier etc. Pentru unele medicamente, creșterea dozei nu provoacă o creștere a severității efectului suplimentar, deoarece toate moleculele țintă sunt deja implicate în interacțiune. Aceasta poate explica, de exemplu, faptul că o creștere a dozei unor nitrați organici după apariția efectului lor farmacologic principal nu duce la creșterea acestuia, dar se poate dezvolta un efect secundar.

Este destul de firesc ca varietatea mecanismelor de acțiune ale medicamentelor să nu poată fi reprezentată sub forma mai multor procese, chiar și schematic. Numai analiza multivariată este eficientă, ținând cont de starea sistemului în ansamblu, de localizarea moleculelor țintă cu care interacționează medicamentele și de proprietățile acestora. Complexitatea evaluării interacțiunii constă și în faptul că o anumită moleculă țintă reacționează cu mai multe medicamente, iar acestea din urmă, la rândul lor, cu diverse molecule țintă funcționale.

Natura și puterea interacțiunii dintre medicamente și molecule țintă se manifestă printr-un răspuns farmacologic, care se datorează cel mai adesea acțiunii directe a medicamentului, mai rar - o modificare a caracteristicilor funcționale ale sistemului conjugat și numai în cazuri izolate poate fi reflex.

Efectul principal al medicamentelor este efectul unei substanțe medicinale utilizate în scopuri medicinale la un anumit pacient. Alte efecte farmacologice ale medicamentelor considerate sunt minore. Când sună afectare funcțională Sunt considerate efecte secundare. Același efect într-un caz este considerat principal, iar în celălalt - secundar [de exemplu, principalul efect al sulfatului de atropină în bradicardie este o creștere a frecvenței cardiace (HR) și cu ulcer peptic stomac – scaderea secretiei glandelor digestive].

Efectul medicamentelor se manifestă sistemic (generalizat) sau local (local). Se observă efecte locale, de exemplu, la prescrierea unguentelor, pulberilor. În cele mai multe cazuri, când drogurile intră în fluide biologice organismul își arată acțiunea sistemică.

Capacitatea multor medicamente în monoterapie de a afecta diverse niveluri reglarea și procesele metabolismului celular simultan în mai multe sisteme sau organe funcționale explică polimorfismul (pleiotropia) efectului lor farmacologic. Pe de altă parte, varietatea țintelor de acțiune la toate nivelurile de reglare face posibilă explicarea aceluiași efect farmacologic al medicamentelor care au un mecanism de acțiune diferit, de exemplu, efectul hipotensiv al diureticelor, beta-blocantelor și vasodilatatoarelor. .

Afinitatea unei substanțe pentru un receptor, care duce la formarea unui complex cu acesta, este desemnată prin termenul " afinitate„Datorită mișcării haotice a moleculelor de medicament, se dovedește a fi aproape de o anumită zonă a receptorului și, cu afinitate mare, provoacă un efect chiar și la concentrații scăzute. Pe măsură ce concentrația crește, moleculele reacționează cu centrii activi ai altor receptori, pentru care medicamentele au afinitate mai mică - numărul de efecte farmacologice crește, selectivitatea (selectivitatea) acțiunii dispare. De exemplu, beta-blocantele în doze mici blochează numai receptorii beta1-adrenergici, totuși, cu creșterea doze, acţionează asupra tuturor receptorilor beta-adrenergici.

În acest sens, odată cu creșterea dozei, împreună cu o anumită creștere a efectului clinic al medicamentelor, frecvența și numărul de reacții secundare (nedorite) cresc întotdeauna semnificativ.
La prezicerea și evaluarea eficacității medicamentelor, este necesar să se țină cont de starea moleculelor țintă atât a sistemului principal, cât și a celui conjugat. Adesea, predominanța reacțiilor nedorite (colaterale) asupra efectului clinic se datorează unei încălcări a echilibrului fiziologic din cauza diferențelor individuale sau a naturii bolii.
Mai mult decât atât, medicamentele în sine pot modifica numărul de molecule țintă active, afectând rata de sinteza sau distrugere a acestora, sau inducând diferite modificări ale țintelor sub acțiunea factorilor intracelulari, ceea ce duce la modificări ale afinității și determină una dintre formele de interacțiune medicamentoasă. .

Capacitatea medicamentelor, ca urmare a interacțiunii cu un receptor, de a provoca o reacție corespunzătoare semnificației funcționale a acestui receptor, este desemnată prin termenul " activitate internă„. medicamentele care au afinitate la receptor și activitate intrinsecă suplimentară sunt cunoscute ca agonişti ai receptorilor. medicamentele care au afinitate pentru receptor și previn interacțiunea agoniştilor endogeni și exogeni cu receptorul sunt cunoscute ca antagonişti ai receptorilor.

Medicamentele care combină proprietățile unui agonist și un antagonist sunt desemnate prin termenul " agonişti parţiali (parţiali).„. În cazurile în care predomină efectul de blocare al medicamentelor, se folosește termenul „antagonist cu activitate proprie”.

În funcție de efectele farmacologice, toate medicamentele pot fi împărțite în efecte specifice și nespecifice.

Medicamente care au un efect nespecific, provoacă o gamă largă de efecte farmacologice, afectând diverse sisteme biochimice. Acest grup de medicamente include în principal vitamine, glucoză, aminoacizi, oligoelemente, adaptogeni din plante (de exemplu, preparate de ginseng, eleuterococ). Aceste medicamente au indicații largi de utilizare din cauza lipsei de limite clare care determină principalul lor efect farmacologic.
Dacă un medicament acționează ca agonist sau antagonist asupra aparatului receptor al anumitor sisteme, acțiunea sa este considerată ca specific. Acest grup de medicamente include antagoniști și agonişti ai receptorilor a- și beta-adrenergici, m-și receptorii n-colinergici etc. Efectul acestor medicamente asupra receptorilor se manifestă indiferent de localizarea tisulară a acestora din urmă. Prin urmare, în ciuda specificității acțiunii acestor agenți, efect farmacologic vor fi variate. Deci, acetilcolina provoacă contracția mușchilor netezi ai bronhiilor, tractului gastrointestinal, crește secreția glandele salivare atropina are efectul opus. O gamă largă de efecte farmacologice sunt cauzate, de exemplu, de stimulente și blocante ale receptorilor a- sau beta-adrenergici localizați în diferite organe și care reglează numeroase funcții.

Selectivitate (selectivitate) acțiunea se manifestă dacă medicamentele modifică activitatea uneia dintre componentele sistemului. De exemplu, propranololul blochează toți receptorii p-adrenergici. Atenololul este un antagonist selectiv al receptorilor beta-adrenergici, deoarece blochează numai receptorii beta-adrenergici ai inimii și nu afectează receptorii beta2-adrenergici bronșici în doze mici. Salbutamolul este un agonist beta2-adrenergic specific care afectează receptorii beta2-adrenergici ai bronhiilor și doar puțin asupra receptorilor beta-adrenergici ai inimii.
Selectivitatea medicamentului se datorează capacității de a se acumula în țesutul efector (care este determinată de proprietati fizice si chimice medicament) și/sau afinitate pentru molecula țintă.

Efectul farmacologic apare mai rapid și este mai pronunțat dacă majoritatea receptorilor interacționează cu medicamentele. Acest lucru se întâmplă numai cu o mare afinitate a medicamentelor, a căror moleculă poate avea o structură similară cu un agonist natural. Activitatea agonistului în cele mai multe cazuri este proporțională cu viteza de formare și disociere a complexului cu receptorul. La administrarea repetată a medicamentelor, apare adesea o situație când nu toți receptorii sunt eliberați din doza anterioară sau cantitatea de mediator este epuizată, astfel încât efectul repetat este mai slab decât primul. O astfel de stare este denumită „ tahifilaxie".

Astfel, odată cu introducerea medicamentelor, sunt posibile următoarele reacții: reacția farmacologică așteptată, hiperreactivitate (sensibilitate crescută a organismului la medicamentele administrate), toleranță (scăderea sensibilității la medicamentele utilizate), idiosincrazie (hipersensibilitate individuală la acest medicament). ), tahifilaxie (toleranță dezvoltată rapid).

După administrarea medicamentului, se disting o perioadă latentă de acțiune, o perioadă de acțiune maximă, o perioadă de reținere a efectului și o perioadă de post-efect. Durata perioadei latente a medicamentelor determină alegerea acestuia, mai ales în situații urgente; în unele cazuri, perioada latentă este de secunde (forma sublinguală a nitroglicerinei), în altele - zile și săptămâni (veroshpiron, krizanol). Durata perioadei latente în unele cazuri se datorează acumulării constante a medicamentului (de exemplu, rezokhin, delagil) la locul impactului său, în altele depinde de acțiunea mediată (indirectă, indirectă) (de exemplu, efectul hipotensiv al beta-blocantelor). Perioada de reținere a efectului este un factor obiectiv care determină frecvența administrării și durata administrării medicamentelor.

De asemenea, trebuie remarcat faptul că viteza de apariție a efectului, puterea și durata acestuia depind de mai mulți factori.
Viteza de administrare și cantitatea de medicamente care au interacționat cu receptorul sunt importante, de exemplu, injectarea intravenoasă a 40 mg furosemid determină un efect diuretic mai rapid și mai pronunțat decât administrarea a 20 mg, de asemenea. i/v sau 40 mg pe cale orală.

Un rol important îl joacă starea sistemelor funcționale, viteza și secvența de activare a legăturilor de reacție care determină efectul dorit. Cu un sistem funcțional păstrat, timpul pentru apariția unui răspuns farmacologic la un efect adecvat asupra acestuia va fi constant cantitativ și calitativ. Cu expunere excesivă sau insuficientă, este posibil să se dezvolte efecte secundare; o reacție similară poate fi observată cu modificări organice în sistem. Deci, cu un sindrom de durere puternică, însoțit de o scădere a tensiunii arteriale, sunt perturbate atât absorbția medicamentelor administrate pe cale orală, cât și reacțiile sistemelor funcționale. Starea funcțională a principalelor sisteme depinde și de vârsta pacientului.

La fel de importantă este interacțiunea medicamentelor utilizate. În unele cazuri, există o creștere a efectului, în altele - o slăbire. De exemplu, glucocorticoizii restabilesc sensibilitatea receptorilor a- și beta-adrenergici la agoniştii lor. Cimetidina încetinește biotransformarea în ficat a teofilinei, anaprilinei și a altor medicamente, crește concentrația acestora în sânge și sporește efectul clinic. Fenobarbitalul are efectul opus.

De asemenea, este important ca unele medicamente să fie eficiente numai în prezența unor modificări patologice, de exemplu, analgezicele non-narcotice reduc doar temperatură ridicată organism, antidepresivele au un efect specific doar in depresie etc.