Новые методы лечения хронического лимфолейкоза. Как проявляется В-клеточный хронический лимфолейкоз? Врачи выделяют три стадии болезни

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2015

Хронический лимфоцитарный лейкоз (C91.1)

Онкогематология

Общая информация

Краткое описание

Рекомендовано
Экспертным советом
РГП на ПХВ «Республиканский центр
развития здравоохранения»
Министерства здравоохранения
и социального развития
Республики Казахстан
от «9» июля 2015 года
Протокол № 6

Название протокола:

Хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов - опухолевое заболевание системы крови, характеризующееся пролиферацией и накоплением в крови, костном мозге и лимфоидных органах морфологически зрелых и иммунологически некомпетентных В-лимфоцитов, имеющих характерный иммунофенотип (коэкспрессия СD5 и СD23).
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) и лимфома из малых лимфоцитов являются различными манифестациями одного и того же заболевания. В обоих случаях основным субстратом являются клональные малые В-лимфоциты. Отличия заключаются только в том, что при ХЛЛ основная масса опухолевых лимфоцитов сосредоточена в костном мозге и периферической крови, а при лимфоме из малых лимфоцитов в лимфатических узлах.

Код протокола:

Код МКБ -10:
С91.1 - хронический лимфолейкоз

Дата разработки протокола: 2015 год.

Сокращения, используемые в протоколе:
* - препараты, закупаемые в рамках разового ввоза
ХЛЛ - хронический лимфолейкоз
NCCN - National Comprehensive Cancer Network
ГСК - гемопоэтические стволовые клетки
МРБ - минимальная резидуальная (остаточная) болезнь
ПХТ - полихимиотерапия
ТКИ - тирозинкиназные ингибиторы
ТКМ - трансплантация костного мозга стволовых клеток
FISH - флюоресцентная in situ гибридизация
HLA - система лейкоцитарных антигенов человека
АГ - артериальная гипертензия
АД - артериальное давление
АЛаТ - аланинаминотрансфераза
АСаТ - аспартатаминотрансфераза
ВИЧ - вирус иммунодефицита человека
ИФА - иммуноферментный анализ
КТ - компьютерная томография
ЛДГ - лактатдегидрогеназа
МДС - миелодиспластический синдром
МПО - миелопероксидаза
НЭ - нафтилэстераза
ОАК - общий анализ крови
ПЦР - полимеразная цепная реакция
СОЭ - скорость оседания эритроцитов
УЗДГ - ультразвуковая допплерография
УЗИ - ультразвуковое исследование
ФВ - фракция выброса
ФГДС - фиброгастродуоденоскопия
ЧД - частота дыхания
ЧСС - частота сердечных сокращений
ЭКГ - электрокардиография
ЭхоКГ - эхокардиография
ЯМРТ - ядерно-магнитная резонансная томография
ПЭТ/КТ - позитронно-эмиссионная томография/компьютерная томография

Пользователи протокола: терапевты, врачи общей практики, онкологи, гематологи.

Шкала уровней доказательности

Уровень доказательности	Характеристика исследований, которые легли в основу рекомендаций
А	Высококачественный мета-анализ, систематический обзор рандомизированных клинических исследований (РКИ) или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки, результаты которых, могут быть распространены на соответствующую популяцию.
В	Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
С	Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+). Результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых, не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D	Описание серии случаев или
	Неконтролируемое исследование или
	Мнение экспертов

Классификация

Клиническая классификация

Таблица 1. Классификация стадий ХЛЛ по K. Rai. [цит.по 2]

Стадия	Характеристика	Прогноз	Медиана вы-живаемости
	Только лимфоцитоз более 15 × 109/л в кро-ви, более 40 % в кост-ном мозге	Хороший	Такая же, как в популяции
	Лимфоцитоз + увели-чение лимфатических узлов	Проме-жуточ-ный	9 лет
	Лимфоцитоз + спленомегалия и/или гепатомегалия независи-мо от увеличения лимфатических узлов	Проме-жуточ-ный	6 лет
III	Лимфоцитоз + гемоглобин ме-нее 100 г/л независи-мо от увеличения лимфатических узлов и органов	Плохой	1,5 года
	Лимфоцитоз + тромбоциты менее 100×109/л независимо от нали-чия анемии, увеличе-ния лимфатических узлов и органов	Плохой	1,5 года

Таблица 2. Классификация стадий ХЛЛ по J. Binet. [цит.по 2]

Стадия	Характеристика	Медиана выживаемости
	Гемоглобин более 100 г/л, тромбоцитов более 100- 109/л, увеличение лимфатических узлов в 1—2 об-ластях	Такая же, как в популяции
	Гемоглобин более 100 г/л, тромбоцитов более 100 . 109/л, увеличение лимфатических узлов в трех и более областях	7 лет
	Гемоглобин менее 100 г/л, тромбоцитов менее 100 . 109/л при любом количестве зон с увеличенными лимфатическими узлами и неза-висимо от увеличения органов	2 года

Клиническая картина

Cимптомы, течение

Диагностические критерии постановки диагноза :
· Абсолютный моноклональный В-лимфоцитоз (лимфоциты ≥5×109/л) в периферической крови не менее 3х месяцев;
· Цитологическая характеристика лимфоцитов периферической крови: малые узкоцитоплазменные лимфоциты с конденсированным хроматином ядра не содержащие нуклеолы.
· Подтверждение клональности В-лимфоцитов по легким цепям (λ или κ) и выявление абберантного иммунофенотипа (CD19+/СD5+/ CD23+/CD20dim+/ CD79βdim+) методом проточнойцитометрии.
· При подтверждении диагноза хронического лимфолейкоза данными проточной цитометрии лимфоцитов периферической крови в цитологическом и гистологическом/иммуногистохимическом исследованиях костного мозга и лимфоузлов нет необходимости.

Жалобы на :
· слабость;
· потливость;
· утомляемость;
· субфебрилитет;
· познабливание;
· боли в костях или суставах;
· снижение массы тела;
· геморрагические высыпания в виде петехий и экхимозов на коже;
· эпистаксис;
· меноррагии;
· повышенная кровоточивость
· увеличение лимфатических узлов
· боль и тяжесть в левой верхней части живота (увеличение селезенки);
· тяжесть в правом подреберье.

Анамнез следует обратить внимание на:
· длительно сохраняющуюся слабость;
· быструю утомляемость;
· частые инфекционные заболевания;
· повышенную кровоточивость;
· появление геморрагических высыпаний на коже и слизистых оболочках;
· увеличение лимфоузлов, печени, селезенки.

Физикальное обследование :
· бледность кожных покровов;
· геморрагические высыпания - петехии, экхимозы;
· одышка;
· тахикардия;
· увеличение печени;
· увеличение селезенки;
· увеличение лимфоузлов;
· отеки шеи, лица, рук - появляются при с давлении увеличенными внутригрудными лимфоузлами верхней полой вены (сосуд, приносящий кровь к сердцу от верхней половины тела).

Диагностика

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий:

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:



· УЗИ периферических лимфоузлов, органов брюшной полости, в т.ч. селезенки.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
· миелограмма;





· ИФА на маркеры ВИЧ;
· ИФА на маркеры вирусов герпес-группы;
· β2 микроглобулин;
· прямая проба Кумбса, гаптоглобин
· проба Реберга-Тареева;
· общий анализ мочи;
· коагулограмма;

· HLA типирование;
· ЭКГ;
· Эхо-кардиография;
· ПЭТ/КТ всего тела при подозрении на синдром Рихтера для определения предпочтительного лимфатического узла для биопсии;
· КТ грудного и брюшного сегментов с контрастированием.

Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию:
· ОАК (подсчет лейкоформулы, тромбоцитов в мазке);
· группа крови и резус фактор;
· биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, глобулины, уровень IgA, IgM, IgG, мочевая кислота, креатинин, мочевина, ЛДГ, АЛТ, АСТ, билирубин общий и прямой);
· УЗИ органов брюшной полости и селезенки, периферических лимфоузлов;
· рентгенография органов грудной клетки.

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:
· ОАК (с подсчетом тромбоцитов и ретикулоцитов);
· ОАМ;
· иммунофенотипирование периферической крови на проточном цитофлюориметре (СD3, CD5, CD10, CD20, CD23, cyclinD1, легкие цепи, IgM);
· биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, глобулины, уровень IgA, IgM, IgG, мочевая кислота, креатинин, мочевина, ЛДГ, АЛТ, АСТ, билирубин общий и прямой);
· ультразвуковое исследование периферических лимфоузлов, органов брюшной полости, в т.ч. селезенки;
· рентгенография органов грудной клетки;
· миелограмма;
· цитогенетическое исследование костного мозга;
· исследование костного мозга методом FISH (t(11;14), t(11q,v);+12; del(11q); del(13q); del(17p));
· молекулярно-генетическое исследование: мутационный статус генов вариабельных участков тяжелых цепей иммуноглобулинов (IGHV);
· иммунохимическое исследование сыворотки крови и мочи (свободные легкие цепи сыворотки крови, электрофорез с иммунофиксацией сыворотки крови и суточной мочи). При отсутствии возможности проведения иммунохимического исследования - электрофорез белков сыворотки;
· ИФА и ПЦР на маркеры вирусных гепатитов;
· ИФА на маркеры ВИЧ;
· β2 микроглобулин;
· Прямая проба Кумбса, гаптоглобин;
· ЭКГ;
· эхокардиография;
· проба Реберга-Тареева;
· коагулограмма;
· группа крови и резус фактор;
· HLA типирование.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:
· pro-BNP (предсердный натрийуретический пептид) в сыворотке крови;
· бактериологическое исследование биологического материала;
· цитологическое исследование биологического материала;
· иммунограмма;
· гистологическое исследование биоптата (лимфоузел, гребень подвздошной кости);
· ПЦР на вирусные инфекции (вирусные гепатиты, цитомегаловирус, вирус простого герпеса, вирус Эпштейна-Барр, вирус Varicella/Zoster);
· рентгенография придаточных пазух носа;
· рентгенография костей и суставов;
· ФГДС;
· УЗДГ сосудов;
· бронхоскопия;
· колоноскопия;
· суточное мониторирования АД;
· суточное мониторирование ЭКГ;
· спирография.

Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой медицинской помощи:
· сбор жалоб и анамнеза заболевания;
· физикальное обследование (определение ЧД, ЧСС, оценка кожных покровов, определение размеров печени, селезенки, периферических лимфатических узлов).

12.4 Инструментальные исследования :
· УЗИ органов брюшной полости, лимфоузлов: увеличение размеров печени, селезенки, периферическая лимфоаденопатия.
· КТ грудного сегмента: для выявления увеличенных внутригрудных лимфоузлов.
· ЭКГ : нарушение проводимости импульсов в сердечной мышце.
· ЭхоКГ: для исключения у пациентов пороков сердца, аритмий и других заболеваний, сопровождающиеся поражением отделов сердца.
· ФГДС : лейкемическая инфильтрация слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, что может обусловить язвен-ное поражение желудка, 12-перстной кишки, желудочно-кишечное кровотечение.
· Бронхоскопия: обнаружение источника кровотечения.

Показания для консультации узких специалистов:
· врач по рентгенэндоваскулярной диагностике и лечению - установка центрального венозного катетера из периферического доступа (PICC);
· гепатолог - для диагностики и лечения вирусного гепатита;
· гинеколог - беременность, метроррагии, меноррагии, консультация при назначении комбинированных оральных контрацептивов;
· дерматовенеролог- кожный синдром;
· инфекционист - подозрение на вирусные инфекции;
· кардиолог - неконтролируемая АГ, хроническая сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма и проводимости;
· невропатолог острое нарушение мозгового кровообращения, менингит, энцефалит, нейролейкоз;
· нейрохирург - острое нарушение мозгового кровообращения, дислокационный синдром;
· нефролог (эфферентолог) - почечная недостаточность;
· онколог - подозрение на солидные опухоли;
· оториноларинголог - для диагностики и лечения воспалительных заболеваний придаточных пазух носа и среднего уха;
· офтальмолог - нарушения зрения, воспалительные заболевания глаза и придатков;
· проктолог - анальная трещина, парапроктит;
· психиатр - психозы;
· психолог - депрессия, анорексия и т.п.;
· реаниматолог - лечение тяжелого сепсиса, септического шока, синдрома острого легочного повреждения при синдроме дифференцировки и терминальных состояний, установка центральных венозных катетеров.
· ревматолог - синдром Свита;
· торакальный хирург - экссудативный плеврит, пневмоторакс, зигомикоз легких;
· трансфузиолог - для подбора трансфузионных сред при положительном непрямомантиглобулиновом тесте, неэффективности трансфузий, острой массивной кровопотере;
· уролог - инфекционно-воспалительные заболевания мочевыделительной системы;
· фтизиатр - подозрение на туберкулез;
· хирург - хирургические осложнения (инфекционные, геморрагические);
· челюстно-лицевой хирург - инфекционно-воспалительные заболевания зубо-челюстной системы.

Лабораторная диагностика

Лабораторные исследования:

• Общий анализ крови: проводится подсчет лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Данный анализ проводится одним из первых у пациентов с подозрением на заболевание крови. Этот анализ может выявить наличие в периферической крови не менее 5,0х10/ 9 л малых, морфологически зрелых лимфоцитов, присутствие которых при проведении дифференциальной диагностики не может быть обусловлено другими заболеваниями, протекающими с лимфоцитозом. При первичном обращении на ранней стадии заболевания число лейкоцитов может колебаться в пределах 10- 20х10/л, основную массу (свыше60%) которых составляют малые лимфоциты с небольшим содержанием их переходных форм (лимфобластов, пролимфоцитов).
• Биохимический анализ крови : отмечается увеличение активности ЛДГ, гипогаммаглобулинемия, признаки гемолиза.
• Морфологическое исследование: в аспирате костного мозга инфильтрация лимфоцитам и должна быть не менее 30%..
• Иммунофенотипирование: лимфоидные клети при ХЛЛ в основном являются моноклональным и В-лимфоцитами, экспрессирующим и CD19, CD20, CD23 и CD5, с одновременным содержанием низкого уровня на поверхности клетки slg. Т-клеточный антиген (например, CD2, CD3) отсутствуют .

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз.
· Используя фенотипические характеристики клеток при ХЛЛ, можно провести дифференциальный диагноз с другими заболеваниями, протекающими с повышенным числом циркулирующих атипичных лимфоцитов (плазмоклеточный, пролимфоцитарный, волосатоклеточный и вариантный волосатоклсточный лейкозы, а также неходжкинская лимфома в стадии лейкемизации) .
· Пролимфоцитарный лейкоз. Морфологический субстракт представлен клетками с большим круглым ядром и выделяющимися ядрышками. При ППЛ большинство мононуклеаров периферической крови имеет морфологическую характеристику пролимфоцитов; при ППЛ, транформированном из ХЛЛ, присутствует полиморфная популяция лимфоцитов. Клетки больных ПЛЛ несут иммуноглобулины, отличные от иммуноглобулинов при В-ХЛЛ. Они могут быть CD5 и экспрессировать СВ20-антиген. При ПЛЛ описана высокая частота соматической мутации V(H) гена.
· Волосатоклеточный лейкоз . Для больных ВКЛ характерно наличие клеток с ворсинчатой цитоплазмой, тромбоцитопении (менее 100 х 109 /л), анемии, нейтропении (<0,5х 10/ 9). Ворсинчатые клетки имеют эксцентричное бобообразное ядро, характерные выросты цитоплазмы. Ворсинчатые клетки имеют В-клеточное происхождение, экспрессируют CD19, CD20 и моноцитарный антиген CD11с. Возможно, наиболее специфичным маркером для ворсинчатых клеток является антиген CD 103. Наличие мутации BRAFV600E при классической форме ВКЛ и ее отсутствие — при вариантной форме заболевания. В связи с этим в настоящее время выявление мутации BRAFV600E можно рассматривать как критерий диагностики типичной формы ВКЛ .
· Лимфоплазмоцитарная лимфома . Опухоль представлена диффузной пролиферацией малых и плазмоцитоидных лимфоцитов и плазматических клеток с различным числом иммунобластов. Объем инфильтрации обычно меньше, чем при В-ХЛЛ, и содержит плазматические и плазмоцитоидные клетки дополнительно к малым лимфоцитам. Опухолевые клетки имеют поверхностные и цитоплазматические иммуноглобулины обычно класса IgM, меньше — IgD, и обязательно экспрессируют антигены, характеризующие В-клетки (CD 19, СВ20, CD22, CD79a). Клетки CD5 - негативны и не содержат CD10, CD23, CD43+ "~; CD25 или CDllc в некоторых случаях. Отсутствие CD5 и CD23, высокое содержание slg и CD20, присутствие цитоплазматических иммуноглобулинов используются для дифференциальной диагностики с ХЛЛ. При сочетании В-мелкоклеточной инфильтрации костного мозга и IgM-моноклональной гаммапатии с любой концентрации моноклонального белка подтверждается диагноз лимфоплазмоцитарной лимфомы. .
· Лимфома из клеток маргинальной зоны. Экстранодальная В-клеточная лимфома из маргинальной зоны определяется как экстранодальная лимфома из гетерогенных малых В-лимфоцитов, содержащих клетки (центроцитоподобные) из маргинальной зоны, моноцитоидные клетки, малые лимфоциты в различных соотношениях, рассеянные иммунобласто-, центробластоподобные и плазматические клетки (40%). Опухолевые клетки экспрессируют slg (IgM>IgG>IgA), в меньшей степени — IgD и от 40 до 60% цитоплазматический Ig, свидетельствующий о плазмоцитоидной дифференциации. Клетки несут В-клеточные антигены (CD19, CD20, CD22, CD79a) и являются CD5 и CDlO-негативными. Иммунофенотипические исследования обычно проводятся для подтверждения опухоли и исключения В-ХЛЛ (CD5+), лимфомы из мантийной зоны (CD5+) и лимфомы из центра фолликула (CD1O, CD43, CD11с и clg).
· Лимфома из клеток зоны мантии. Клетки, образующие опухоль, состоят из лимфоцитов мелкого или среднего размера, ядра которых имеют неправильную форму с плохо выявляемым ядрышком, и определяют узкий ободок бледной цитоплазмы. Среди опухолевых клеток выявляются центробласты или иммунобласты. Опухолевые клетки из зоны мантии относят CD5, CD19, CD20, CD22, CD43 позитивными, несут поверхностные иммуноглобулины (slg +), но CD10 и CD23 -негативны. У 50- 82% больных лимфомой из клеток зоны мантии наблюдается инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, которая может носить нодулярный, паратрабекулярный или интерстициальный характер. Цитогенетические изменения опухолевых клеток из зоны мантии характеризуются наличием транслокации t(ll;14)(ql3;q32) .
· Фолликулярная лимфома. ФЛ состоят из клеток, которые морфологически и иммунофенотипически похожи на нормальные клетки зародышевых центров и являются одним из наиболее часто встречающихся вариантов лимфом. Гистологическая картина лимфоузла характеризуется нодулярным или фолликулярным типом роста опухолевых клеток. Наличие диффузной инфильтрации лимфоузла ухудшает прогноз заболевания .

Лечение за рубежом

Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США

Получить консультацию по медтуризму

Лечение

Цели лечения:
· достижение и удержание ремиссии.

Тактика лечения :

Немедикаментозное лечение:
Режим: общеохранительный.
Диета: нейтропеническим пациентам не рекомендуется соблюдать определенную диету (уровень доказательности В ).

Медикаментозное лечение

Показания к началу лечения :

· Наличие В-симптомов, ухудшающих качество жизни;
· Анемия и/или тромбоцитопения, обусловленные инфильтрацией костного мозга лейкемическими клетками (продвинутая стадия болезни: С по Binet, III—IV по Rai);
· Массивная лимфаденопатия или спленомегалия, создающая компрессионные проблемы;
· Удвоение абсолютного числа лимфоцитов в кро-ви менее чем за 6 мес (только у пациентов с лимфоцитозом более 30×109/л);
· Аутоиммунная гемолитическая анемия или тромбоцитопения, резистентные к стандартной терапии.
· Показания к началу терапии необходимо оценивать критически.
· При аутоиммунных осложнениях (гемолитическая анемия, тромбоцитопения) если нет дополнительных показаний к началу терапии ХЛЛ, проводится лечение по протоколам лечения аутоиммунной гемолитической анемии и аутоиммунной тромбоцитопении.

Лечение ранних стадий ХЛЛ без признаков прогрессирования (стадии A и В по Binet, стадии 0-II по Rai с симптомами, стадии III-IV по Rai).

Терапия ранних стадий ХЛЛ не увеличивает выживаемость. Стандартная тактика при ранних стадиях - стратегия «watch and wait» (англ. наблюдать и ждать). Контрольное клинико-лабораторное обследование с обязательным исследованием развернутого ОАК должно проводиться каждые 3-6-12 месяцев.

Лечение продвинутых стадий ХЛЛ стадии A и B по Binet с признаками активности, стадия С по Binet; стадии 0-II по Rai с симптомами, стадии III-IV по Rai (уровень доказательности В) .

· В данной группе у пациентов имеются показания к проведению химиотерапии. Выбор лечения зависит от соматического статуса пациента и наличия сопутствующих заболеваний.
· У пациентов моложе 70 лет без сопутствующих заболеваний терапией первой линии являются FCR (Флударабин + Циклофосфамид + Ритуксимаб), BR (Бендамустин +Ритуксимаб). Пентостатин и кладрибин могут использоваться в качестве терапии первой линии ХЛЛ, но комбинация FCR является более предпочтительной. Использование Бендамустина в составе первой линии терапии является менее токсичным вариантом лечения в сравнении с FCR, более эффективным, чем Хлорамбуцил (медианы бессобытийной выживаемости 21,6 месvs 8,3 мес; р<0,0001) и может быть рекомендовано при наличии противопоказаний к Флударабину.
· У пациентов старше 70 лет и/или с тяжелыми сопутствующими заболеваниями стандартной терапией первой линии является Хлорамбуцил. Наиболее частыми альтернативами могут быть Бендамустин, монотерапия Ритуксимабом или курсы с редуцированными дозами пуриновых аналогов.

Лечение ХЛЛ с del(17p) и del(11q) (уровень доказательности В) .
· Время начала химиотерапии у пациентов с ХЛЛ не зависит от результатов цитогенетического и молекулярно-генетического исследований. Однако при наличии показаний к лечению тактика терапии в некоторых случаях при прогностически неблагоприятных хромосомных аномалиях может меняться.
· Пациенты, имеющие хромосомный дефект del (17p) или мутацию p53 -препаратом выбора является Ибрутиниб.
Ибрутиниб - первый препарат, специфической мишенью которого является тирозинкиназа Брутона, белок, играющий важную роль в созревании и функционировании B-лимфоцитов, задействованный в патогенезе В-клеточных онкогематологических заболеваний. В качестве ингибитора тирозинкиназы Брутона, ибрутиниб уничтожает опухолевые B-лимфоциты и, в отличие от других методов химиотерапии, почти не влияет на здоровые Т-лимфоциты. Это означает, что его воздействие на иммунную систему пациента является не столь негативным, как при действующей терапии, что улучшает самочувствие больного во время лечения и ускоряет процесс выздоровления.
· Пациентам молодого возраста, имеющим HLA-идентичного донора, после достижения ответа на терапию необходимо направить на аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

Лечение рецидивов и рефрактерных вариантов ХЛЛ (уровень доказательности С) .
Препаратом выбора при лечении рецидивов и рефрактерных вариантов ХЛЛ является Ибрутиниб. Эффективность показана в исследованиях Resonate (Рандомизированное, многоцентровое, открытое исследование, Фаза 3. Ибрутиниб (PCI-32765) в сравнении с Офатумумабом у пациентов с рецидивирующим или резистентным хроническим лимфолейкозом малых лимфоцитов / лимфомы).
Применяется Ибрутиниб в дозе 420 мг (3 x 140-мг в капсулах).

Показания для лечения ибрутинибом:
· ECOG статус 0-1.
· Диагноз ХЛЛ, установлен в соответствии с критериями межунанародной рабочей группы по изучению ХЛЛ, 2008 года;
· Наличие показаний к началу терапии (см. выше).
· Пациенту должнен быть проведен хотя бы один курс терапии ХЛЛ с включением пуриновых аналогов или выявлена del(17p).

Противопоказания для лечения ибрутинибом:
· Лимфома и лейкемия с поражением ЦНС.
· Нет документации цитогенетических и / или FISH в записях пациентов до назначения первой дозы препарата или диагноз ХЛЛ не верифицирован с использованием иммунофенотипирования.
· Наличие в анамнезе трансформации или пролимфоцитарной лейкемии или синдром Рихтера.
· Неконтролируемая аутоиммунная гемолитическая анемия или идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП).
· Раннее уже было проведено лечение с офатумумабом или ибрутинибом.
· В течение 6 месяцев после предшествующей аутотрансплантации до первой дозы препарата.
· В течение 6 месяцев после предшествующей аллогенной трансплантации стволовых клеток или каких-либо доказательств реакции трансплантата против хозяина болезни или потребности в иммунодепрессантах в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
· Наличие в анамнезе предшествующего злокачественного заболевания, за исключением некоторых рака кожи и злокачественных опухолей, пролеченных и не имеющих признаков активного заболевания более 3 лет.
· Серологический статус, подтверждающий наличие активного гепатита B или C.
· Пациент не способен проглотить капсулы или болезнь, влияющая на функции желудочно-кишечного тракта.
· Неконтролируемые активные системные грибковые, вирусные и бактериальные инфекции
· Требуется проведение антикоагулянтной терапии с варфарином.

Трансфузионая поддержка.
Показания к проведению трансфузионной терапии определяются в первую очередь клиническими проявлениями индивидуально для каждого пациента с учетом возраста, сопутствующих заболеваний, переносимости химиотерапии и развития осложнений на предыдущих этапах лечения.
Лабораторные показатели для определения показаний имеют вспомогательное значение, в основном для оценки необходмиости профилактичесиких трансфузий концентрата тромбоцитов.
Показания к трансфузиям также зависят от времени, после проведения курса химиотерапии - принимаются во внимание прогнозируемое снижение показателей в ближайшие несколько дней.
Эритроцитарная масса/взвесь (уровень доказательности D ):
· Уровень гемоглобина не нужно повышать, пока обычные резервы и компенсационные механизмы достаточны для удовлетворения потребностей тканей в кислороде;
· Существует только одно показание для трансфузий эритроцитсодержащих сред при хронических анемиях - симптомная анемия (проявляющаяся тахикардией, одышкой, стенокардией, синкопе, de novo депрессией или элевацией ST);
· Уровень гемоглобина менее 30 г/л является абсолютным показанием для трансфузии эритроцитов;
· При отсутствии декомпенсированных заболеваний сердечно-сосудистой системы и легких показаниями для профилактической трансфузии эритроцитов при хронических анемиях могут быть уровни гемоглобина:

Концентрат тромбоцитов (уровень доказательноти D ):
· При снижении уровня тромбоцитов менее 10 х10 9 /л или появлении геморрагических высыпаний на коже (петехии, синячки) проводится профилактическая трансфузия аферезных тромбоцитов.
· Профилактическая трансфузия аферезных тромбоцитов у пациентов с лихорадкой, пациентам, которым планируется инвазивное вмешательство может проводится при более высоком уровне - 10 х10 9 /л.
· При наличии геморрагического синдрома петехиально-пятнистого типа (носовые, десневые кровотечения, мено-, метроррагии, кровотечения других локализаций) трансфузия концентрата тромбоцитов проводится с лечебной целью.

Свежезамороженная плазма (уровень доказательноти D ):
· Трансфузии СЗП проводятся у пациентов с кровотечением или перед проведением инвазивных вмешательств;
· Пациенты с МНО ³ 2.0 (при нейрохирургических вмешательствах ³1.5) рассматриваются как кандидаты для трансфузии СЗП при планировании инвазивных процедур. При плановых вмешательствах возможно назначение не менее, чем за 3 дня до вмешательства фитоменадиона не менее 30 мг/сут внутривенно или внутрь.

Таблица 2.Основные схемы терапии ХЛЛ в различных клинических группах (уровень доказательности В) .

Группа пациентов	Первая линия терапии	Терапия при рецидиве/рефрактерности
Пациенты моложе 70 лет и без тяжелых сопутствующих заболеваний	Хемоиммунотерапия; Флударабин+Циклофосфамид+Ритуксимаб (FCR); Флударабин+Ритуксимаб (FR); Обинутузумаб+ Хлорамбуцил.	Ибрутиниб; Иделалисиб + ритуксимаб; Хемоиммунотерапия; FCR; PCR; Бендамустин ± ритуксимаб; Флударабин+Алемтузумаб; OFAR (Оксалиплатин, Флударабин,Цитарабин, Ритуксимаб); Офатумумаб; Леналидомид ± ритуксимаб; Алемтузумаб± ритуксимаб;
Пациенты старше 70 лет, или с тяжелыми сопутствующими заболеваниями	Обинутузумаб+ Хлорамбуцил; Ритуксимаб + Хлорамбуцил; Ритуксимаб; Флударабин±Ритуксимаб; Кладрибин; Хлорамбуцил.	Ибрутиниб; Иделалисиб + ритуксимаб; Хемоиммунотерапия; FCR с редукцией дозы; PCR с редукцией дозы; Бендамустин ± ритуксимаб; Высокие дозы Метилпреднизолона±Ритуксимаб Ритуксимаб + Хлорамбуцил; Офатумумаб; Леналидомид ± ритуксимаб; Алемтузумаб± ритуксимаб; Ритуксимаб.
Ослабленные пациенты с тяжелыми сопутствующими заболеваниями	Хлорамбуцил±Преднизолон; Ритуксимаб (монотерапия).	Длительный ответ (более 3 лет) - аналогично первой линии терапии; Короткий ответ (менее 2 лет) - Бендамустин±Ритуксимаб.
Пациенты моложе 70 лет и без тяжелых сопутствующих заболеванийсdel(11q)	Флударабин+Циклофосфамид+Ритуксимаб (FCR); Бендамустин+Ритуксимаб (BR); Флударабин+Ритуксимаб (FR); Пентостатин+Циклофосфамид+Ритуксимаб (PCR); Бендамустин+Ритуксимаб (BR); Обинутузумаб+ Хлорамбуцил.	Ибрутиниб; Иделалисиб + ритуксимаб; Хемоиммунотерапия; FCR; PCR; Бендамустин ± ритуксимаб; Флударабин+Алемтузумаб; R-CHOP (Циклофосфамид, Доксорубицин, Винкристин, Преднизолон); OFAR (Оксалиплатин, Флударабин, Цитарабин, Ритуксимаб); Офатумумаб; Леналидомид ± ритуксимаб; Алемтузумаб± ритуксимаб; Высокие дозы Метилпреднизолона±Ритуксимаб
Пациенты старше 70 лет, или с тяжелыми сопутствующими заболеваниями с del(11q)	Обинутузумаб+ Хлорамбуцил; Ритуксимаб + Хлорамбуцил; Бендамустин (70 мг/м2 в 1 цикле с повышением до 90 мг/м2)+Ритуксимаб (BR); Циклофосфамид+Преднизолон± Ритуксимаб; FCR в редуцированных дозах; Ритуксимаб; Хлорамбуцил.	Ибрутиниб; Иделалисиб + ритуксимаб; Хемоиммунотерапия; FCR с редукцией дозы; PCRс редукцией дозы; Бендамустин ± ритуксимаб; Высокие дозы Метилпреднизолона±Ритуксимаб; Ритуксимаб + хлорамбуцил; Офатумумаб; Леналидомид ± ритуксимаб; Алемтузумаб± ритуксимаб; Ритксимаб.

Таблица3. Сопроводительная терапия (уровень доказательности В) .

Проблема	Варианты решения
Рецидивирующие респираторные инфекции, требующие назначения внутривенных антибиотиков или госпитализации	При снижении уровня Ig G в сыворотке менее 500 мг/дл ежемесячно иммуноглобулин белки плазмы человека 0,3-0,5 г/кг
Увеличение риска вирусных инфекций (герпес, цитомегаловирус) и пневмоцистной пневмонии после терапии с включением пуриновых аналогов, Алемтузумаба	При терапии пуриновыми аналогами и/или Алемтузамабом необходима профилактика инфекций, связанных с вирусом простого герпеса (Ацикловир или аналоги) и пневмоцистной пневмонии (Сульфаметоксазол/Триметоприм или аналоги). При лечении Алемтузумабом высок риск реактивации цитомегаловирусной инфекции. Лечение возможно только при условии мониторирования CMV виремии с использованием количественной ПЦР каждые 2-3 недели. Профилактика проводится Ганцикловиром (в/в или перорально).
Аутоиммунные цитопении	Аутоиммунная гемолитическая анемия является противопоказанием к использованию Флударабина. Если она развилась на фоне терапии Флударабином, то введение препарата немедленно приостанавливается и из дальнейшего лечения Флударабин исключается. При необъяснимой изолированной тромбоцитопении для исключения её иммунного характера может быть проведено цитологическое исследование костного мозга. При подозрении на парциальную красно-клеточную аплазию показано исследование костного мозга на парвовирус В19. Лечение аутоиммунныхцитопений включает кортикостероиды, Ритуксимаб, внутривенный белки плазмы человека, циклоспорин, спленэктомию, при иммунной тромбоцитопении - Элтромбопаг или Ромиплостим.
Вакцинация	Ежегодная вакцинация от гриппа может проводится пациентам не ранее чем через 6 месяцев после завершения терапии Ритуксимабом, Алемтузумабом или пуриновыми аналогами при условии В-клеточного восстановления. Вакцинация от гепатита В при наличии В-клеточной деплеции не проводится. Вакцинация пневмококковой вакциной рекомендуется проводить каждые 5 лет. Избегать вакцинации любыми живыми вакцинами, включая HerpesZoster

Таблица 4. Основные схемы химиотерапии хронического лимфолейкоза .

Препараты	Режим введения
Монотерапия ибрутинибом
Ибрутиниб	420 мг/сут (3 x 140-мг в капсулах)
Монотерапия хлорамбуцилом
Хлорамбуцил	10 мг/м 2 /сут внутрь х 7 дней 2 мг/сут ежедневно до курсовой дозы 300-350 мг, далее поддерживающая терапия 10-15 мг 1-2 раза в месяц
Монотерапия бендамустином
Бендамустин	100 мг/м 2 в/в в течение 30 мин 1-2 дни 1 раз в месяц Х 6 курсов
Монотерапияфлударабином
Флударабин	25 мг/м 2 /сут в/в 5 дней 1 раз в месяц Х 6 курсов
Монотерапияритуксимабом
Ритуксимаб	375 мг/м 2 в/в 1 раз в неделю №4, повторять каждые 6 месяцев х 4 курса
Хлорамбуцил + Преднизолон	1 раз в 2 недели
Хлорамбуцил	30 мг/м 2 внутрь - 1 день
Преднизолон	80 мг внутрь 1-5 дни
Бендамустин+Ритуксимаб (BR)	1 раз в 4 недели Х 6 курсов
Бендамустин	90 мг/м 2 в/в в течение 30 мин 1-2 дни 1 раз в месяц Х 6 курсов
Ритуксимаб
Флударабин+Преднизолон	1 раз в 4 недели
Флударабин	30 мг/м 2 /сут в/в 1-5 дни
Преднизолон	30 мг/м 2 /сут внутрь 1-5 дни
Флударабин+Циклофосфамид+Ритуксимаб (FCR)	1 раз в 4 недели Х 6 курсов
Флударабин	25 мг/м 2 в/в 1-3 дни
Циклофосфамид	250 мг/м 2 в/в 1-3 дни
Ритуксимаб	375 мг/м 2 в/в в 1 день 1го курса, 500 мг/м 2 в/в в 1 день 2-6 курсов
Циклофосфамид + Винкристин + Преднизолон (СVP)	1 раз в 3 недели до 18 месяцев
Циклофосфамид	300 мг/м 2 внутрь 1-5 дни
Винкристин	1,4 мг/м 2 (max 2 мг) в/в 1 день
Преднизолон	100 мг/м 2 внутрь 1-5 дни
Ибрутиниб	Длительно
Ибрутиниб	420 мг (3 капсулы по 140 мг) 1 раз в сутки

Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне:
− перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения) :

Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства:
· бендамустин, 100мг флакон;
· винкристин, 1 мг флакон;
· дексаметазон, 4мг ампула;

· ибрутиниб, 140 мг, капсула;
· преднизолон 30 мг ампула, 5мг таблетка;
· ритуксимаб, флакон

· хлорамбуцил, 2 мг, таблетка;

· цисплатин, 100мг флакон;
· цитарабин, 100мг флакон;
· этопозид, 100 мг раствор для инъекций.

Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов:
· филграстим, раствор для инъекций 0,3мг/мл, 1 мл;

Антибактериальные средства:
· азитромицин, таблетка/капсула, 500 мг;
· амоксициллин/клавулановая кислота, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000мг;
· моксифлоксацин, таблетка, 400 мг;
· офлоксацин, таблетка, 400 мг;
· ципрофлоксацин таблетка, 500 мг;
· метронидазол, таблетка, 250 мг, гель стоматологический 20г;
· эритромицин, таблетка 250мг.

Противогрибковые лекарственные средства:
· анидулафунгин, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций, 100 мг/флакон;



· клотримазол, раствор для наружного применения 1% 15мл;

· флуконазол, капсула/таблетка 150 мг.

Противовирусные лекарственные средства:
· ацикловир, таблетка, 400 мг, гель в тубе 100000ЕД 50г;


· фамцикловир, таблетки, 500мг.

Лекарственные средства, применяемые при пневмоцистозе:
· сульфаметоксазол/триметоприм, таблетка 480 мг.

Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса:

· декстроза, раствор для инфузий 5% 250мл;
· натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 500мл.

Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови:
· гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл, 5 мл; (для промывания катетера)

· ривароксабан, таблетка;
· транексамовая кислота, капсула/таблеткаь 250 мг;

Другие лекарственные средства:
· амброксол, раствор для приема внутрь и ингаляций, 15мг/2мл, 100мл;

· атенолол, таблетка 25мг;



· дротаверин, таблетка 40 мг;


· левофлоксацин, таблетка, 500 мг;

· лизиноприл, таблетка 5мг;
· метилпреднизолон, таблетка, 16 мг;

· омепразол, капсула 20 мг;

· преднизолон, таблетка, 5 мг;
· смектит диоктаэдрический, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 3,0 г;

· торасемид, таблетка 10мг;


· хлоргексидин, раствор 0,05% 100мл;

Медикаментозное лечение, оказываемое на стационарном уровне:
− перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения) :

Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства
· циклофосфамид, 200 мг флакон;
· доксорубицин, 10 мг флакон;
· винкристин, 1 мг флакон;
· преднизолон, 30 мг ампула;
· ритуксимаб, флакон
· бендамустин, 100мг флакон;
· флударабин, 25мг концентрат для приготовления раствора, флакон;
· преднизолон, 5мг таблетка;
· этопозид, 100 мг раствор для инъекций;
· цисплатин, 100мг флакон;
· дексаметазон, 4мг ампула;
· цитарабин, 100 мг флакон.

− перечень дополнительных лекарственных средств с указанием формы выпуска (менее 100% вероятности применения):

Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов
· филграстим, раствор для инъекций 0,3мг/мл,1 мл;
· ондансетрон, раствор для инъекций 8 мг/4мл;
· уромитексан, флакон.

Антибактериальные средства
· азитромицин, таблетка/капсула, 500 мг, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенных инфузий, 500 мг;
· амикацин, порошок для инъекций, 500 мг/2 мл или порошок для приготовления раствора для инъекций, 0,5 г;
· амоксициллин/клавулановая кислота, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000мг, порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 1000 мг+500 мг;
· ванкомицин, порошок/лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1000 мг;
· гентамицин, раствор для инъекций 80мг/2мл 2мл;
· имипинем, циластатин порошок для приготовления раствора для инфузий, 500 мг/500 мг;
· колистиметат натрия*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1 млн ЕД/флакон;
· метронидазол таблетка, 250 мг, раствор для инфузий 0,5% 100мл, гель стоматологический 20г;
· левофлоксацин, раствор для инфузий 500 мг/100 мл, таблетка 500 мг;
· линезолид, раствор для инфузий 2 мг/мл;
· меропенем, лиофилизат/порошок для приготовления раствора для инъекций 1,0 г;
· моксифлоксацин, таблетка 400 мг, раствор для инфузий 400 мг/250 мл
· офлоксацин, таблетка 400 мг, раствор для инфузий 200 мг/100 мл;
· пиперациллин, тазобактам порошок для приготовления раствора для инъекций 4,5г;
· тигециклин*, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций 50 мг/флакон;
· тикарциллин/клавулановая кислота, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий 3000мг/200мг;
· цефепим, порошок для приготовления раствора для инъекций 500 мг, 1000 мг;
· цефоперазон, сульбактам порошок для приготовления раствора для инъекций 2 г;
· ципрофлоксацин, раствор для инфузий 200 мг/100 мл, 100 мл, таблетка 500 мг;
· эритромицин, таблетка 250мг;
· эртапенем лиофилизат, для приготовления раствора для внутривенных и внутримышечных инъекций 1 г.

Противогрибковые лекарственные средства
· амфотерицин В*, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекци, 50 мг/флакон;
· анидулофунгин, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций, 100 мг/флакон;
· вориконазол, порошок для приготовления раствора для инфузий 200 мг/флакон;
· вориконазол, таблетка, 50 мг;
· итраконазол, раствор для приема внутрь10мг/мл 150,0;
· каспофунгин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг;
· клотримазол, крем для наружного применения 1% 30г, раствор для наружного применения 1% 15мл;
· микафунгин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 50 мг, 100 мг;
· флуконазол, капсула/таблетка 150 мг, раствор для инфузий 200 мг/100 мл, 100 мл.

Противовирусные лекарственные средства
· ацикловир, крем для наружного применения, 5% - 5,0, таблетка - 400 мг, порошок для приготовления раствора для инфузий, 250 мг;
· валацикловир, таблетка, 500мг;
· валганцикловир, таблетка, 450мг;
· ганцикловир*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500мг;
· фамцикловир, таблетки,500мг №14.

Лекарственные средства, применяемые при пневмоцистозе
· сульфаметоксазол/триметоприм, концентрат для приготовления раствора для инфузий (80мг+16мг)/мл, 5 мл, таблетка 480 мг.

Дополнительные иммуносупрессивные лекарственные средства:
· дексаметазон, раствор для инъекций 4 мг/мл 1 мл;
· метилпреднизолон, таблетка 16 мг, раствор для инъекций 250 мг;
· преднизолон, раствор для инъекций 30 мг/мл 1мл, таблетка 5 мг;

Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса, парентерального питания
· альбумин, раствор для инфузий 10 %, 100мл;
· альбумин,раствор для инфузий 20 % 100 мл;
· вода для инъекций, раствор для инъекций 5мл;
· декстроза, раствор для инфузий 5% - 250м, 5% - 500мл; 40% - 10 мл, 40% - 20 мл;
· калия хлорид, раствор для внутривенного введения 40мг/мл, 10мл;
· кальция глюконат, раствор для инъекций 10%, 5 мл;
· кальция хлорид, раствор для инъекций 10% 5мл;
· магния сульфат, раствор для инъекций 25% 5 мл;
· маннитол, раствор для инъекций 15%-200,0;
· натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 500мл;
· натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 250мл;
· натрия хлорид, калия хлорид, натрий уксуснокислый раствор для инфузий во флаконе 200мл, 400мл;
· натрия хлорид, калия хлорид, натрия ацетат раствор для инфузий 200мл, 400мл;
· натрия хлорид, калия хлорид, натрия гидрокарбонат раствор для инфузий 400мл;
· L-аланин, L-аргинин, глицин, L-гистидин, L-изолейцин, L-лейцин, L-лизина гидрохлорид, L-метионин, L-фенилаланин, L-пролин, L-серин, L-треонин, L-триптофан, L-тирозин, L-валин, натрия ацетат тригидрат, натрия глицерофосфата пентигидрат, калия хлорид, магния хлорид гексагидрат, глюкоза, кальция хлорид дигидрат, оливкового и бобов соевых масел смесь эмульсия д/инф.: контейнеры трехкамерные 2 л
· гидроксиэтилкрахмал (пентакрахмал), раствор для инфузий 6 % 500 мл;
· комплекс аминокислот, эмульсия для инфузий, содержащая смесь оливкового и соевого масел в соотношении 80:20, раствор аминокислот с электролитами, раствор декстрозы, с общей калорийностью 1800 ккал 1 500 мл трехсекционный контейнер.

Лекарственные средства, применяемые для проведения интенсивной тепрапии (кардиотонические средства для лечения септического шока, миорелаксанты, вазопрессоры и средства для наркоза):
· аминофиллин, раствор для инъекций 2,4%, 5 мл;
· амиодарон, раствор для инъекций, 150 мг/3 мл;
· атенолол, таблетка 25мг;
· атракурий безилат, раствор для инъекций, 25мг/2,5мл;
· атропин, раствор для инъекций, 1 мг/ мл;
· диазепам, раствор для внутримышечного и внутривенного применения 5мг/мл 2мл;
· добутамин*, раствор для инъекций 250 мг/50,0 мл;
· допамин, раствор/конценрат для приготовления раствора для инъекций 4% , 5 мл;
· инсулин простой;
· кетамин, раствор для инъекций 500 мг/10 мл;
· морфин, раствор для инъекций 1% 1мл;
· норэпинефрин*, раствор для инъекций 20мг/мл 4,0;
· пипекурония бромид, порошок лиофилизированный для инъекций 4 мг;
· пропофол, эмульсия для внутривенного введения 10 мг/мл 20 мл, 10 мг/мл 50 мл;
· рокурония бромид, раствор для внутривенного введения 10мг/мл, 5 мл;
· тиопентал натрий, порошок для приготовления раствора для внутривенного введения 500мг;
· фенилэфрин, раствоp для инъекций 1% 1мл;
· фенобарбитал, таблетка 100мг;
· человеческий нормальный иммуноглобулин, раствор для инфузий;
· эпинефрин, раствор для инъекций 0,18 % 1 мл.

Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови
· аминокапроновая кислота, раствор 5%-100 мл;
· антиингибиторный коагулянтный комплекс, лиофилизированный порошок для приготовления инъекционного раствора, 500 МЕ;
· гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл, 5 мл, гель в тубе 100000ЕД 50г;
· губка гемостатическая, размер 7*5*1, 8*3;
· надропарин, раствор для инъекций в предварительно наполненных шприцах, 2850 МЕ анти-Ха/0,3 мл, 5700 МЕ анти-Ха/0,6 мл;
· эноксапарин, раствор для инъекций в шприцах 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл.

Другие лекарственные средства
· бупивакаин, раствор для инъекций 5 мг/мл, 4 мл;
· лидокаин, раствор для инъекций, 2% по 2 мл;
· прокаин, раствор для инъекций 0,5% по 10 мл;
· иммуноглобулин человека нормальный раствор для внутривенного введения 50 мг/мл- 50 мл;
· омепразол, капсула 20 мг, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 40 мг;
· фамотидин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 20 мг;
· амброксол, раствор для инъекций, 15 мг/2 мл, раствор для приема внутрь и ингаляций, 15мг/2мл, 100мл;
· амлодипин, таблетка/капсула 5 мг;
· ацетилцистеин, порошок для приготовления раствора для приема внутрь, 3 г;
· дексаметазон, капли глазные 0,1% 8 мл;
· дифенгидрамин, раствор для инъекций 1% 1 мл;
· дротаверин, раствор для инъекций 2%, 2 мл;
· каптоприл, таблетка 50мг;
· кетопрофен, раствор для инъекций 100 мг/2мл;
· лактулоза, сироп 667г/л по 500 мл;
· левомицетин, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин мазь для наружного применения 40г;
· лизиноприл, таблетка 5мг;
· метилурацил, мазь для местного применения в тубе 10% 25г;
· нафазолин, капли в нос 0,1% 10мл;
· ницерголин, лиофилизат для приготовления раствора инъекций 4 мг;
· повидон- йод, раствор для наружного применения 1 л;
· сальбутамол, раствор для небулайзера 5мг/мл-20мл;
· смектитдиоктаэдрический, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 3,0 г;
· спиронолактон, капсула 100 мг;
· тобрамицин, капли глазные 0,3% 5мл;
· торасемид, таблетка 10мг;
· трамадол, раствор для инъекций 100 мг/2мл, капсулы 50мг, 100 мг;
· фентанил, система терапевтическая трансдермальная 75 мкг/ч (для лечения хронических болей у онкологических больных);
· фолиевая кислота, таблетка, 5 мг;
· фуросемид, раствор для инъекций 1% 2 мл;
· хлорамфеникол, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин мазь для наружного применения 40г;
· хлоргексидин, раствор 0,05% 100мл
· хлоропирамин, раствор для инъекций 20 мг/мл 1мл.

Медикаментозное лечение, оказываемое на этапе скорой неотложной помощи: не проводится.

Другие виды лечения:

Другие виды лечения, оказываемые на амбулаторном уровне: не применяются.

Другие виды, оказываемые на стационарном уровне:
Показания к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Аллогенная трансплантация костного мозга является основным методом лечения при рефрактерности и/или вариантах с del(17p) и мутациями р53. Аутологичная трансплантация не улучшает результаты в сравнении с хемоиммунотерапией.

Другие виды лечения, оказываемые на этапе скорой медицинской помощи: не применяются.

Хирургическое вмешательство:

Хирургическое вмешательство, оказываемое в амбулаторных условиях: не проводится.

Хирургическое вмешательство, оказываемое в стационарных условиях: при развитии инфекционных осложнений и жизнеугрожающих кровотечений пациентам по экстренным показаниям могут проводиться хирургические вмешательства.

Индикаторы эффективности лечения

Таблица 1. Критерии ответа на терапию хронического лимфолейкоза (NCCN, 2014).

Параметр	Полный ответ	Частичный ответ	Прогрессия заболевания	Стабилизация заболевания
Лимфоаденопатия	Не более 1 см	Уменьшение более, чем на 50%	Увеличение более, чем на 50%
Размеры печени и/или селезенки	Нормальные размеры	Уменьшение более, чем на 50%	Увеличение более, чем на 50%	Изменения размеров от -49% до +49%
Конституциональные симптомы	Нет	Любые	Любые	Любые
Лейкоциты	Более 1,5х109/л	Более 1,5х109/л или улучшение на 50%	Любые	Любые
Циркулирующие В-лимфоциты	Нормальные		Повышение более 50% от исходного	Изменения от -49% до +49%
Тромбоциты	Более 100 х109/л	Более 100 х109/л или повышение более 50% от исходного	Снижение более 50% от исходного	Изменения от -49% до +49%
Гемоглобин	Более 110 г/л без трансфузий	Более 20 г/л от исходного	Менее 20 г/л от исходного	Повышение менее 110 г/л или менее 50% от исходного или снижение менее 20 г/л

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Губка гемостатическая

Азитромицин (Azithromycin)

Алемтузумаб (Alemtuzumab)

Альбумин человека (Albumin human)

Амброксол (Ambroxol)

Амикацин (Amikacin)

Аминокапроновая кислота (Aminocaproic acid)

Аминокислоты для парентерального питания + Прочие препараты (Жировые эмульсии для парентерального питания + Декстроза + Минералы) (Aminoacids for parenteral nutrition+Other medicines (Fat emulsions + Dextrose + Multimineral))

Аминофиллин (Aminophylline)

Амиодарон (Amiodarone)

Амлодипин (Amlodipine)

Амоксициллин (Amoxicillin)

Амфотерицин B (Amphotericin B)

Анидулафунгин (Anidulafungin)

Антиингибиторный коагулянтный комплекс (Antiingibitorny coagulant complex)

Атенолол (Atenolol)

Атракурия бесилат (Atracurium besylate)

Атропин (Atropine)

Ацетилцистеин (Acetylcysteine)

Ацикловир (Acyclovir)

Бендамустин (Bendamustine)

Бупивакаин (Bupivacaine)

Валацикловир (Valacyclovir)

Валганцикловир (Valganciclovir)

Ванкомицин (Vancomycin)

Винкристин (Vincristine)

Вода для инъекций (Water for Injection)

Вориконазол (Voriconazole)

Ганцикловир (Ganciclovir)

Гентамицин (Gentamicin)

Гепарин натрия (Heparin sodium)

Гидроксиэтилкрахмал (Hydroxyethyl starch)

Дексаметазон (Dexamethasone)

Декстроза (Dextrose)

Диазепам (Diazepam)

Дифенгидрамин (Diphenhydramine)

Добутамин (Dobutamine)

Доксорубицин (Doxorubicin)

Допамин (Dopamine)

Дротаверин (Drotaverinum)

Ибрутиниб (Ibrutinib)

Иделалисиб (Idelalisib)

Имипенем (Imipenem)

Иммуноглобулин человека нормальный (IgG+IgA+IgM) (Immunoglobulin human normal (IgG+IgA+IgM))

Иммуноглобулин человеческий нормальный (Human normal immunoglobulin)

Итраконазол (Itraconazole)

Калия хлорид (Potassium chloride)

Кальция глюконат (Calcium gluconate)

Кальция хлорид (Calcium chloride)

Каптоприл (25 мг)

Каспофунгин (Caspofungin)

Кетамин (Ketamine)

Кетопрофен (Ketoprofen)

Клавулановая кислота (Clavulanic acid)

Кладрибин (Cladribine)

Клотримазол (Clotrimazole)

Колистиметат натрия (Colistimethate sodium)

Комплекс аминокислот для парентерального питания (Complex of amino acids for parenteral nutrition)

Концентрат тромбоцитов (КТ)

Лактулоза (Lactulose)

Левофлоксацин (Levofloxacin)

Лидокаин (Lidocaine)

Лизиноприл (Lisinopril)

Линезолид (Linezolid)

Магния сульфат (Magnesium sulfate)

Маннитол (Mannitol)

Меропенем (Meropenem)

Месна (Mesna)

Метилпреднизолон (Methylprednisolone)

Метилурацил (Диоксометилтетрагидропиримидин) (Methyluracil (Dioxomethyltetrahydropyrimidine))

Метронидазол (Metronidazole)

Микафунгин (Micafungin)

Моксифлоксацин (Moxifloxacin)

Морфин (Morphine)

Надропарин кальция (Nadroparin calcium)

Натрия ацетат (Sodium acetate)

Натрия гидрокарбонат (Sodium hydrocarbonate)

Натрия хлорид (Sodium chloride)

Нафазолин (Naphazoline)

Ницерголин (Nicergoline)

Норэпинефрин (Norepinephrine)

Обинутузумаб (Obinutuzumab)

Оксалиплатин (Oxaliplatin)

Омепразол (Omeprazole)

Ондансетрон (Ondansetron)

Офатумумаб (Ofatumumab)

Офлоксацин (Ofloxacin)

Пентостатин (Pentostatin)

Пипекурония бромид (Pipekuroniyu bromide)

Плазма свежезамороженная

Повидон - йод (Povidone - iodine)

Преднизолон (Prednisolone)

Прокаин (Procaine)

Пропофол (Propofol)

Ривароксабан (Rivaroxaban)

Ритуксимаб (Rituximab)

Рокурония бромид (Rocuronium)

Сальбутамол (Salbutamol)

Смектит диоктаэдрический (Dioctahedral smectite)

Спиронолактон (Spironolactone)

Сульфадиметоксин (Sulfadimethoxine)

Сульфаметоксазол (Sulphamethoxazole)

Тазобактам (Tazobactam)

Тигециклин (Tigecycline)

Тикарциллин (Ticarcillin)

Тиопентал-натрий (Thiopental sodium)

Тобрамицин (Tobramycin)

Торасемид (Torasemide)

Трамадол (Tramadol)

Транексамовая кислота (Tranexamic acid)

Тримекаин (Trimecaine)

Триметоприм (Trimethoprim)

Фамотидин (Famotidine)

Фамцикловир (Famciclovir)

Фенилэфрин (Phenylephrine)

Фенобарбитал (Phenobarbital)

Фентанил (Fentanyl)

Филграстим (Filgrastim)

Флударабин (Fludarabine)

Флуконазол (Fluconazole)

Фолиевая кислота (Folic acid)

Фуросемид (Furosemide)

Хлорамбуцил (Chlorambucil)

Хлорамфеникол (Chloramphenicol)

Хлоргексидин (Chlorhexidine)

Хлоропирамин (Chloropyramine)

Цефепим (Cefepime)

Цефоперазон (Cefoperazone)

Циклофосфамид (Cyclophosphamide)

Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin)

Цисплатин (Cisplatin)

Цитарабин (Cytarabine)

Эноксапарин натрия (Enoxaparin sodium)

Эпинефрин (Epinephrine)

Эритромицин (Erythromycin)

Эритроцитарная масса

Эритроцитная взвесь

Эртапенем (Ertapenem)

Этопозид (Etoposide)

Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении

Госпитализация

Показания для госпитализации:

Показания для экстренной госпитализации:
· инфекционные осложнения;
· аутоиммунный гемолиз;
· геморрагический синдром.

Показания для плановой госпитализации:
для верификации диагноза

Профилактика

Профилактические мероприятия: нет.

Дальнейшее ведение:
Эффективность консолидации или поддерживающей терапии при ХЛЛ не доказана. Проведение любой поддерживающей терапии при ХЛЛ возможно только в рамках клинических исследований.

Информация

Источники и литература

1. Протоколы заседаний Экспертного совета РЦРЗ МЗСР РК, 2015
   1. Список использованной литературы: 1. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). SIGN 50: a guideline developer’s handbook. Edinburgh: SIGN; 2014. (SIGN publication no. 50). . Available from URL: http://www.sign.ac.uk. 2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Hodgkin"s Lymphomas, 2014 (http://www.nccn.org). 3. EichhorstB., HallekM., DreylingM. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Ann Oncol (2010) 21 (suppl 5): v162-v164. 4. Parker A., Bain B., Devereux S. et al. Best Practice in Lymphoma Diagnosis and Reporting, 2012. 5. Cheng MM, Goulart B, Veenstra DL, Blough DK, Devine EB. A network meta-analysis of therapies for previously untreated chronic lymphocytic leukemia Cancer Treat Rev. 2012 Dec;38(8):1004-11. 6. Гематология; Новейший справочник. Под общей редакцией доктора медицинских наук. Профессора К.М. Абдулкадырова. Москва: Издательство Эксмо; Санкт-Петербург: Издательство Сова, 2004; 414-422. 7. Moody K, Finlay J, Mancuso C, Charlson M. Feasibility and safety of a pilot randomized trial of infection rate: neutropenic diet versus standard food safety guidelines. J Pediatr Hematol Oncol. 2006 Mar;28(3):126-33. 8. Gardner A, Mattiuzzi G, Faderl S, Borthakur G, Garcia-Manero G, Pierce S, Brandt M, Estey E. Randomized comparison of cooked and noncooked diets in patients undergoing remission induction therapy for acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2008 Dec 10;26(35):5684-8. 9. Carr SE, Halliday V. Investigating the use of the neutropenic diet: a survey of UK dietitians. J Hum Nutr Diet. 2014 Aug 28. 10. Boeckh M. Neutropenic diet--good practice or myth? Biol Blood Marrow Transplant. 2012 Sep;18(9):1318-9. 11. Trifilio, S., Helenowski, I., Giel, M. et al. Questioning the role of a neutropenic diet following hematopoetic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2012; 18: 1387–1392. 12. DeMille, D., Deming, P., Lupinacci, P., and Jacobs, L.A. The effect of the neutropenic diet in the outpatient setting: a pilot study. Oncol Nurs Forum. 2006; 33: 337–343. 13. Raul C. Ribeiro and Eduardo Rego Management of APL in Developing Countries: Epidemiology, Challenges and Opportunitiesfor International Collaboration Hematology 2006: 162-168. 14. Shanshal M, Haddad RY. Chronic lymphocytic leukemia Dis Mon. 2012 Apr;58(4):153-67. 15. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Hodgkin"s Lymphomas, 2014 16. http://www.nccn.org/about/nhl.pdf 17. Bruton’s tyrosine kinase inhibitors and their clinical potential in the treatment of B-cell malignancies: focus on ibrutinib. 18. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4212313/ 19. A Phase 3 Study of Ibrutinib (PCI-32765) Versus Ofatumumab in Patients With Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (RESONATE™) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01578707.

Информация

Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных :
1) Кемайкин Вадим Матвеевич - кандидат медицинских наук, АО "Национальный научный центр онкологии и трансплантологии", заведующий отделением онкогематологии и трансплантации костного мозга.
2) Клодзинский Антон Анатольевич - кандидат медицинских наук, АО "Национальный научный центр онкологии и трансплантологии", врач гематолог отделения онкогематологии и трансплантации костного мозга.
3) Рамазанова Райгуль Мухамбетовна - доктор медицинских наук, профессор АО "Казахский медицинский университет непрерывного образования", заведующая курсом гематологии.
4) Габбасова Сауле Телембаевна - РГП на ПХВ «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии» заведующая отделением гемобластозов.
5) Каракулов Роман Каракулович - доктор медицинских наук, профессор, Академик МАИ РГП на ПХВ «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии» главный научный сотрудник отделения гемобластозов.
6) Табаров Адлет Берикболович - Начальник отдела инновационного менеджмента РГП на ПХВ "Больница медицинского центра Управление делами Президента Республики Казахстан" клинический фармаколог, врач педиатр.

Указание на отсутствие конфликта интересов: отсутствует.

Рецензенты:
1) Афанасьев Борис Владимирович - Доктор медицинских наук, директор Научно-Исследовательского Института Детской онкологии, гематологии и трансплантологии имени Р.М. Горбачевой, Заведующий кафедрой гематологии, трансфузиологии и трансплантологии Государственного бюджетного общеобразовательного учреждения высшего профессионального образования Первого Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. И.П. Павлова.
2) Рахимбекова Гульнара Айбековна - доктор медицинских наук, профессор, АО «Национальный научный медицинский центр», руководитель отдела.
3) Пивоварова Ирина Алексеевна - Medicinae Doctor, Master of Business Administration, Главный внештатный гематолог Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан.

Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 3 года и/или при появлении новых методов диагностики и/или лечения с более высоким уровнем доказательности.

Прикреплённые файлы

Внимание!

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
• Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
• Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.

Онкологические заболевания обычно протекают очень тяжело. Любые проявления рака оказывают комплексное негативное влияние на организм и самочувствие человека. Опухолевые заболевания крови могут поразить любой орган человеческого тела. Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) возникает в клетках крови лимфоцитах и вызывает злокачественное поражение лимфатической ткани. Сегодня не существует лечения, которое гарантировало бы пациенту полное выздоровление, однако современная медицина располагает всеми доступными средствами, чтобы замедлить течение болезни и продлить жизнь.

Причины

Специфика заболеваний крови указывает на некий патологический процесс, который приводит к изменению и перерождению клеток. Хронический лимфоцитарный лейкоз вызывают видоизменения белых клеток крови, лимфоцитов. Это заболевание в острой форме влияет на незрелые лейкоцитарные клетки, хронические формы разрушают зрелые лимфоциты. До сих пор медицина не знает четких причин возникновения этого заболевания. Знания о порядке развития и распространения болезни основана на медицинских наблюдениях и статистических исследованиях.

Среди причин, провоцирующих развитие хронического лимфолейкоза медики называют следующие.

• Наследственный фактор. Это одна из главных причин, которую можно проследить, изучив историю болезни конкретной семьи. Если ранее встречались случаи опухоли крови, это повышает вероятность развития лимфолейкоза у будущих поколений.
• Врождённые заболевания и патологии. Ряд медицинских исследований установил, что некоторые типы патологических состояний значительно увеличивают риск развития онкологических заболеваний. Хронический лимфолейкоз появится с большей вероятностью у человека, страдающего синдромом Дауна, Вискотта-Олдрича и др.
• Влияние вирусов на организм. В ходе медицинских исследованиях на животных было подтверждено негативное влияние вирусов на ДНК и РНК. Таким образом, это дает право предположить, что некоторые тяжелые вирусные заболевания могут спровоцировать хронический лимфоцитарный лейкоз. Например, вирус Эпштейн-Барра, который также известен как вирус герпеса 4 типа.
• Последствия облучения. При небольших дозах облучения, как правило, организм не получает значительных повреждений. В тоже время при серьезном влиянии радиации, лучевой терапии, возникает риск возникновения заболеваний крови. Около 10% больных, проходящих лучевую терапию, заболевают в последствии лимфолейкозом.

На сегодняшний день ученые не пришли к единому мнению о факторах, провоцирующих развитие хронического лимфолейкоза. Одной из основных теорий является наследственный фактор. Однако были проведены исследования, в которых не была установлена четкая связь между генетическим материалом и вероятностью появления опухоли крови. Другие исследователи опровергают влияние канцерогенов и токсических веществ. Причины развития заболевания просматриваются в статистических наблюдениях, но требуют подтверждения.

Симптомы заболевания

Перед началом диагностики любая болезнь проявляет себя специфическими признаками, ухудшающими состояние здоровья человека. Хронический лимфолейкоз развивается постепенно. Симптомы этого типа онкологического заболевания также развиваются медленно. Выделяют следующие признаки болезни.

• Общая слабость и чувство усталости, которые сопровождают человека в течение всего дня. Этот симптом часто путают с обычной утомленностью. Чаще всего человек действительно устает вследствие физического или нервного напряжения, однако если недомогание длится дольше недели, следует обратиться к врачу.
• Увеличение лимфатических узлов.
• Хронический лимфолейкоз вызывает сильную потливость у человека, особенно во время ночного сна.
• При развитии опухоли крови наблюдается увеличение печени и селезенки. Как следствие человек может ощущать болезненность и чувство тяжести в области живота, чаще с левой стороны.
• Во время физических нагрузок, даже незначительных, наблюдается одышка.
• При хроническом лимфолейкозе симптомы дополняются потери аппетита.
• При анализе крови обычно определяется снижение концентрации тромбоцитов в крови пациента.
• Хронический лимфоцитарный лейкоз приводит к снижению нейтрофилов. Это происходит из-за изменения клеток гранулоцитов в составе крови, в частности тех клеток, которые созревают в костном мозге.
• Больные часто подвергаются проявлением аллергии.
• Хронический лимфолейкоз снижают общую иммунную систему организма. Человек начинает чаще болеть, особенно инфекционными и вирусными заболеваниями (ОРВИ, грипп и пр).

Один или два из перечисленных симптомов вряд ли свидетельствуют о том что у пациента развивается лейкемия или белокровие, однако если у человека наблюдается несколько форм недомогания, следует немедленно обратиться к врачу. Только осмотр квалифицированного специалиста и последующая сдача необходимых анализов может подтвердить или опровергнуть развитие заболевания.

Диагностика

Большинство анализов и исследований при диагностике любого заболевания начинается с общего или клинического анализа крови. Хронический лимфоцитарный лейкоз не является исключением. Диагностический процесс не представляет сложности для квалифицированного врача. Основные анализы, который может назначить доктор следующее.

• Общий анализ крови. Этот тип исследования аутоиммунной формы заболевания направлен на выявление количества лейкоцитов и лимфоцитов в крови пациента. При повышении концентрации лимфоцитарных клеток более чем на 5×10 9 г/л диагностируется лимфобластный лейкоз.
• Биохимия крови. Биохимическое исследование позволяет определить отклонения в работе организма, вызванные ослаблением иммунитета. По общим показателям врач может судить о том, какие органы были поражены. На начальном этапе развития лимфолейкоза биохимия не выявляет никаких нарушений.
• Миелограмма. Это специальный тип исследования на лимфолейкоз, который позволяет определить замещение клеток красного костного мозга лимфотканью. На начальных стадиях болезни концентрация лимфатических клеток не превышает 50%. С развитием онкологического заболевания число лимфоцитов достигает 98%.
• Иммунофенотипирование. Специфическое исследование, направленное на поиск онкологических маркеров лимфолейкоза.
• Биопсия лимфатической ткани. Этот тип диагностики обычно сопровождается цитологическим исследованием, УЗИ, компьютерной томографией и рядом других процедур. Проводится для подтверждения диагноза, а также определение стадии заболевания и по степени поражения организма.

Классификация заболевания и прогноз

Сегодня в мировой медицине используются две формы для отражения тяжести хронического лимфолейкоза. Первая была разработана американским ученым Rai в 1975 году. В дальнейшем эта методика была дополнена и переработана. Развитие заболевания по Rai насчитывает 5 стадий от 0 до IV. Начальной формой лимфолейкоза считается нулевая отметка, при которой отсутствуют симптомы, а срок жизни пациента принадлежащим лечение превышает десятилетие.

В Европе, а также в отечественной медицине используется деление на стадии, разработанное французскими учеными в 1981 году. Шкала известна, как стадии по Binet. Для разделения на стадии используется анализ крови, который определяет уровень гемоглобина и тромбоцитов у пациента. Также учитывается поражение лимфатических узлов основных зон: подмышечная и паховая области, шея, селезенка, печень и голова. В зависимости от полученных данных лимфолейкоз делится на 3 стадии.

1. Стадия А. В человеческом организме заболеванием поражено мене 3-х основных зон. При этом уровень гемоглобина не ниже отметки 100 г/л, а концентрация тромбоцитов превышает 100×10 9 г/л. На этом этапе врачи делают наиболее оптимистичный прогноз для пациента, срок жизни превышает 10 лет.
2. Стадия В. Вторая стадия тяжести лимфолейкозе диагностируется при поражении 3 и более основных зон лимфатических узлов. Этому состоянию соответствует показатели крови: гемоглобин более 100 г/л, тромбоциты более 100×10 9 г/л. Прогноз при таком поражении организма в среднем составляет около 6-7 лет жизни.
3. Стадия С. Третья самая тяжелая стадия заболевания характеризуется показателями анализа крови с содержанием гемоглобина менее 100 г/л, а тромбоцитов менее 100×10 9 г/л. Это означает, что такое поражение организма практически необратимо. Может наблюдаться любое количество пораженных зон лимфатических узлов. В среднем выживаемость на данном этапе заболевания составляет около полутора лет.

Лечение

Развитие современной медицины и науки, подкрепляемое технологической оснащенностью медучреждений, дают врачам возможность лечить многие заболевания. Однако лечение хронического лимфолейкоза является поддерживающим. Это заболевание полностью излечить невозможно.

Ежегодно разрабатываются новые средства и методы воздействия на болезнь.

На начальных стадиях специального воздействия медпрепаратами не требуется. Медицина знает множество случаев, когда течение хронического лимфолейкоза настолько медленное, что не доставляет неудобств человеку. Терапия назначается при прогрессирующим развитии онкологического заболевания. Значительное повышение концентрации лимфоцитов в крови, а также ухудшении работы селезенки и печени являются показанием для назначения специальных препаратов.

• Для хронического лимфолейкоза лечение всегда комплексное. Наиболее эффективная и распространенная форма медикаментозного воздействия включает в себя «Флударабин» внутривенно, «Цклофосфамид» внутривенно и «Рутиксимаб». В зависимости от индивидуальных особенностей пациента могут назначаться и другие препараты или комбинации препаратов.
• При отсутствии эффективности медикаментозного лечения, а также на поздних стадиях заболевания может применяться лучевая терапия. Как правило, на данном этапе происходит значительное увеличение лимфатических узлов и проникновение лимфатической ткани в нервные стволы, внутренние органы и системы человека.
• При в сильном увеличении селезенки может быть проведена операция по ее удалению. Этот метод считается недостаточно эффективным для борьбы с хроническим лимфолейкозом и повышением уровня количество лимфоцитов. Однако все еще применяется в медицине.

Каким бы страшным не казалось заболевание, следует обязательно прибегать к профессиональной медицинской помощи. Активное течение болезни без лечения лимфолейкозов приводит к поражению организма и смерти пациента. В то же время воздействие медикаментозными средствами в 70% случаев приводит к ремиссии и продлевает жизнь.

Вконтакте

– онкологическое заболевание, сопровождающееся накоплением атипичных зрелых В-лимфоцитов в периферической крови, печени, селезенке, лимфоузлах и костном мозге. На начальных стадиях проявляется лимфоцитозом и генерализованной лимфоаденопатией. При прогрессировании хронического лимфолейкоза наблюдаются гепатомегалия и спленомегалия, а также анемия и тромбоцитопения, проявляющиеся слабостью, утомляемостью, петехиальными кровоизлияниями и повышенной кровоточивостью. Отмечаются частые инфекции, обусловленные снижением иммунитета. Диагноз устанавливается на основании лабораторных исследований. Лечение – химиотерапия, пересадка костного мозга.

Общие сведения

Хронический лимфолейкоз – заболевание из группы неходжкинских лимфом . Сопровождается увеличением количества морфологически зрелых, но неполноценных В-лимфоцитов. Хронический лимфолейкоз является самой распространенной формой гемобластозов , составляет треть всех лейкозов, диагностируемых в США и странах Европы. Мужчины страдают чаще женщин. Пик заболеваемости приходится на возраст 50-70 лет, в этом периоде выявляется около 70% от общего количества хронических лимфолейкозов.

Пациенты молодого возраста страдают редко, до 40 лет первые симптом болезни возникают всего у 10% больных. В последние годы специалисты отмечают некоторое «омоложение» патологии. Клиническое течение хронического лимфолейкоза очень вариативно, возможно как продолжительное отсутствие прогрессирования, так и крайне агрессивный вариант с летальным исходом в течение 2-3 лет после постановки диагноза. Существует ряд факторов, позволяющих прогнозировать течение заболевания. Лечение осуществляют специалисты в области онкологии и гематологии.

Этиология и патогенез хронического лимфолейкоза

Причины возникновения окончательно не выяснены. Хронический лимфолейкоз считается единственным лейкозом с неподтвержденной связью между развитием заболевания и неблагоприятными факторами внешней среды (ионизирующим излучением, контактом с канцерогенными веществами). Специалисты считают, что основным фактором, способствующим развитию хронического лимфолейкоза, является наследственная предрасположенность. Типичные хромосомные мутации, вызывающие повреждения онкогенов на начальной стадии болезни, пока не выявлены, однако исследования подтверждают мутагенную природу заболевания.

Клиническая картина хронического лимфолейкоза обусловлена лимфоцитозом. Причиной лимфоцитоза становится появление большого количества морфологически зрелых, но иммунологически дефектных В-лимфоцитов, неспособных к обеспечению гуморального иммунитета. Ранее считали, что аномальные В-лимфоциты при хроническом лимфолейкозе являются долго живущими клетками и редко подвергаются делению. В последующем эта теория была опровергнута. Исследования показали, что В-лимфоциты быстро размножаются. Ежедневно в организме больного образуется 0,1-1% от общего количества атипичных клеток. У разных больных поражаются различные клоны клеток, поэтому хронический лимфолейкоз можно рассматривать как группу близкородственных заболеваний с общим этиопатогенезом и сходной клинической симптоматикой.

При изучении клеток выявляется большое разнообразие. В материале могут преобладать широкоплазменные либо узкоплазменные клетки с молодыми либо сморщенными ядрами, почти бесцветной либо ярко окрашенной зернистой цитоплазмой. Пролиферация аномальных клеток происходит в псевдофолликулах – скоплениях лейкозных клеток, располагающихся в лимфоузлах и костном мозге. Причинами цитопении при хроническом лимфолейкозе являются аутоиммунное разрушение форменных элементов крови и подавление пролиферации стволовых клеток, обусловленное повышением уровня Т-лимфоцитов в селезенке и периферической крови. Кроме того, при наличии киллерных свойств разрушение кровяных клеток могут вызывать атипичные В-лимфоциты.

Классификация хронического лимфолейкоза

С учетом симптомов, морфологических признаков, скорости прогрессирования и реакции на терапию различают следующие формы болезни:

• Хронический лимфолейкоз с доброкачественным течением . Состояние больного долго остается удовлетворительным. Отмечается медленное увеличение количества лейкоцитов в крови. С момента постановки диагноза до стабильного увеличения лимфоузлов может пройти несколько лет или даже десятилетий. Больные сохраняют трудоспособность и привычный образ жизни.
• Классическая (прогрессирующая) форма хронического лимфолейкоза . Лейкоцитоз нарастает в течение месяцев, а не лет. Отмечается параллельное увеличение лимфоузлов.
• Опухолевая форма хронического лимфолейкоза . Отличительной особенностью этой формы является нерезко выраженный лейкоцитоз при выраженном увеличении лимфоузлов.
• Костномозговая форма хронического лимфолейкоза . Выявляется прогрессирующая цитопения при отсутствии увеличения лимфатических узлов, печени и селезенки.
• Хронический лимфолейкоз с увеличением селезенки .
• Хронический лимфолейкоз с парапротеинемией . Отмечаются симптомы одной из вышеперечисленных форм заболевания в сочетании с моноклональной G- или M-гаммапатией.
• Прелимфоцитарная форма хронического лимфолейкоза . Отличительной особенностью этой формы является наличие лимфоцитов, содержащих нуклеолы, в мазках крови и костного мозга, образцах ткани селезенки и лимфоузлов.
• Волосатоклеточный лейкоз . Выявляются цитопения и спленомегалия при отсутствии увеличения лимфоузлов. При микроскопическом исследовании обнаруживаются лимфоциты с характерным «моложавым» ядром и «неровной» цитоплазмой с обрывами, фестончатыми краями и ростками в виде волосков либо ворсинок.
• Т-клеточная форма хронического лимфолейкоза . Наблюдается в 5% случаев. Сопровождается лейкемической инфильтрацией дермы. Обычно быстро прогрессирует.

Выделяют три стадии клинических стадии хронического лимфолейкоза: начальную, развернутых клинических проявлений и терминальную.

Симптомы хронического лимфолейкоза

На начальной стадии патология протекает бессимптомно и может выявляться только по анализам крови. В течение нескольких месяцев или лет у больного хроническим лимфолейкозом выявляется лимфоцитоз 40-50%. Количество лейкоцитов приближено к верхней границе нормы. В обычном состоянии периферические и висцеральные лимфоузлы не увеличены. В период инфекционных заболеваний лимфатические узлы могут временно увеличиваться, а после выздоровления снова уменьшаться. Первым признаком прогрессирования хронического лимфолейкоза становится стабильное увеличение лимфоузлов , нередко – в сочетании с гепатомегалией и спленомегалией .

Вначале поражаются шейные и подмышечные лимфоузлы, затем – узлы в области средостения и брюшной полости, потом – в паховой области. При пальпации выявляются подвижные безболезненные плотноэластические образования, не спаянные с кожей и близлежащими тканями. Диаметр узлов при хроническом лимфолейкозе может колебаться от 0,5 до 5 и более сантиметров. Крупные периферические лимфоузлы могут выбухать с образованием видимого косметического дефекта. При значительном увеличении печени, селезенки и висцеральных лимфоузлов может наблюдаться сдавление внутренних органов, сопровождающееся различными функциональными нарушениями.

Пациенты с хроническим лимфолейкозом жалуются на слабость, беспричинную утомляемость и снижение трудоспособности. По анализам крови отмечается увеличение лимфоцитоза до 80-90%. Количество эритроцитов и тромбоцитов обычно остается в пределах нормы, у некоторых больных выявляется незначительная тромбоцитопения . На поздних стадиях хронического лимфолейкоза отмечаются снижение веса, ночные поты и повышение температуры до субфебрильных цифр. Характерны расстройства иммунитета. Больные часто страдают простудными заболеваниями, циститом и уретритом . Наблюдается склонность к нагноению ран и частое образование гнойников в подкожной жировой клетчатке.

Причиной летального исхода при хроническом лимфолейкозе часто становятся тяжелые инфекционные заболевания. Возможны воспаления легких, сопровождающиеся спаданием легочной ткани и грубыми нарушениями вентиляции. У некоторых больных развивается экссудативный плеврит , который может осложняться разрывом или сдавлением грудного лимфатического протока. Еще одним частым проявлением развернутого хронического лимфолейкоза является опоясывающий лишай , который в тяжелых случаях становится генерализованным, захватывая всю поверхность кожи, а иногда и слизистые оболочки. Аналогичные поражения могут наблюдаться при герпесе и ветряной оспе .

В числе других возможных осложнений хронического лимфолейкоза – инфильтрация преддверно-улиткового нерва, сопровождающаяся расстройствами слуха и шумом в ушах. В терминальной стадии хронического лимфолейкоза может наблюдаться инфильтрация мозговых оболочек, мозгового вещества и нервных корешков. По анализам крови выявляются тромбоцитопения, гемолитическая анемия и гранулоцитопения. Возможна трансформация хронического лимфолейкоза в синдром Рихтера – диффузную лимфому, проявляющуюся быстрым ростом лимфоузлов и формированием очагов за пределами лимфатической системы. До развития лимфомы доживает около 5% пациентов. В остальных случаях смерть наступает от инфекционных осложнений, кровотечений, анемии и кахексии. У некоторых больных хроническим лимфолейкозом развивается тяжелая почечная недостаточность, обусловленная инфильтрацией почечной паренхимы.

Диагностика хронического лимфолейкоза

В половине случаев патологию обнаруживают случайно, при обследовании по поводу других заболеваний или при проведении планового осмотра. При постановке диагноза учитывают жалобы, анамнез, данные объективного осмотра, результаты анализов крови и иммунофенотипирования. Диагностическим критерием хронического лимфолейкоза является увеличение количества лейкоцитов в анализе крови до 5×109/л в сочетании с характерными изменениями иммунофенотипа лимфоцитов. При микроскопическом исследовании мазка крови выявляются малые В-лимфоциты и тени Гумпрехта, возможно – в сочетании с атипичными или крупными лимфоцитами. При иммунофенотипировании подтверждается наличие клеток с абберантным иммунофенотипом и клональность.

Определение стадии хронического лимфолейкоза осуществляют на основании клинических проявлений заболевания и результатов объективного осмотра периферических лимфоузлов. Для составления плана лечения и оценки прогноза при хроническом лимфолейкозе проводят цитогенетические исследования. При подозрении на синдром Рихтера назначают биопсию. Для определения причин цитопении выполняют стернальную пункцию костного мозга с последующим микроскопическим исследованием пунктата.

Лечение и прогноз при хроническом лимфолейкозе

На начальных стадиях хронического лимфолейкоза применяют выжидательную тактику. Пациентам назначают обследование каждые 3-6 месяцев. При отсутствии признаков прогрессирования ограничиваются наблюдением. Показанием к проведению активного лечения является увеличение количества лейкоцитов вдвое и более в течение полугода. Основным методом лечения хронического лимфолейкоза является химиотерапия . Наиболее эффективной комбинацией лекарственных препаратов обычно становится сочетание ритуксимаба, циклофосфамида и флударабина.

При упорном течении хронического лимфолейкоза назначают большие дозы кортикостероидов, осуществляют пересадку костного мозга . У больных пожилого возраста с тяжелой соматической патологией использование интенсивной химиотерапии и пересадка костного мозга могут быть затруднены. В подобных случаях проводят монохимиотерапию хлорамбуцилом или применяют данный препарат в сочетании с ритуксимабом. При хроническом лимфолейкозе с аутоиммунной цитопенией назначают преднизолон. Лечение осуществляют до улучшения состояния больного, при этом продолжительность курса терапии составляет не менее 8-12 месяцев. После стабильного улучшения состояния пациента лечение прекращают. Показанием для возобновления терапии является клиническая и лабораторная симптоматика, свидетельствующая о прогрессировании болезни.

Хронический лимфолейкоз рассматривается как практически неизлечимое длительно текущее заболевание с относительно удовлетворительным прогнозом. В 15% случаев наблюдается агрессивное течение с быстрым нарастанием лейкоцитоза и прогрессированием клинической симптоматики. Летальный исход при этой форме хронического лимфолейкоза наступает в течение 2-3 лет. В остальных случаях отмечается медленное прогрессирование, средняя продолжительность жизни с момента постановки диагноза колеблется от 5 до 10 лет. При доброкачественном течении срок жизни может составлять несколько десятилетий. После прохождения курса лечения улучшение наблюдается у 40-70% больных хроническим лимфолейкозом, однако полные ремиссии выявляются редко.

Гематолог

Высшее образование:

Гематолог

Самарский государственный медицинский университет (СамГМУ, КМИ)

Уровень образования - Специалист
1993-1999

Дополнительное образование:

«Гематология»

Российская Медицинская Академия Последипломного Образования

Лимфолейкоз считается одним из самых злокачественных раков крови. Патологически измененные клетки крови разносятся с кровотоком по всем органам. Но самым страшным итогом лимфолейкоза является гибель больного даже от незначительной инфекции. Ведь злокачественными клетками становятся лимфоциты – главные защитники организма от чужеродных и зараженных клеток. Начальные стадии лимфолейкоза не манифестируются специфическими симптомами. В этот период его можно выявить только с помощью клинического (общего) анализа крови.

Что происходит с кровью при лимфолейкозе?

При лимфолейкозе опухолью поражается кроветворная ткань костного мозга. Начинается неконтролируемое деление злокачественных клеток, которые быстро поражают органы иммунной системы, проникают в здоровые органы и ткани. Патологические процессы вызывают изменение состава крови. В первую очередь меняются показатели части белой крови – лимфоцитов. Любое отклонение количества лимфоцитов от референсных (усредненных) значений нормы в общем развернутом анализе крови должно стать поводом к дальнейшим исследованиям для уточнения диагноза.

Лейкоцитарная формула

Основной показатель – это повышенное содержание лимфоцитов или лимфоцитоз. При диагностике лимфолейкоза имеет значение превышение возрастной нормы (абсолютный лимфоцитоз). Для взрослых она составляет 20 – 40% от всех видов лейкоцитов, в абсолютных цифрах – 1,2 – 3,5 х 10 9 /л. Если относительное значение поднимается выше 50%, значит, речь может идти о лимфолейкозе, и необходимы другие специфические обследования.

Возможен и другой вариант развития событий. Человек обращается за медицинской помощью, подозревая у себя острое респираторное заболевание (симптомы очень похожи). Врач назначает общий анализ крови и обнаруживает не абсолютный лимфоцитоз, а относительный. Картина исследования элементов крови лейкоцитарной группы выглядит следующим образом: в единице объема крови общее количество лейкоцитов остается в норме, но лимфоцитов среди них больше за счет уменьшения другого вида лейкоцитов – нейтрофилов. В этой ситуации врач должен обязательно назначить исследование лейкоцитарной формулы для определения количества лимфоцитов в абсолютных цифрах.

Картина крови при остром лимфолейкозе

При остром лимфолейкозе показатели в анализе крови отличаются от хронической формы болезни. У 10% больных показатели остаются в норме, что затрудняет начальную диагностику заболевания. У остальных 90% наблюдаются следующие изменения:

• лейкоциты могут быть в норме, повышены или понижены;
• повышенное количество лимфоцитов вытесняет другие виды лейкоцитов;
• присутствие в крови незрелых лимфоцитов, чего в норме быть не должно;
• понижение показателей эритроцитов и гемоглобина, что говорит об анемии;
• снижение количества тромбоцитов;
• увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ).

Если происходит снижение количества эритроцитов и тромбоцитов, это говорит о поздних стадиях острого лимфолейкоза. Анемия и тромбоцитопения появляются в результате вытеснения из красного костного мозга всех ростков кроветворения кроме лимфоцитарного. Сами лимфоциты не успевают созревать и выходят в периферическую кровь в виде лимфобластов или молодых незрелых клеток. Для определения лейкоцитарной формулы проводится анализ мазка крови. Она наносится на лабораторное стекло, затем окрашивается специальными красителями. Анализ проводится визуально под микроскопом путем подсчета количества лейкоцитов разных видов. Устанавливается не только их соотношение, но и наличие молодых и бластных клеток. При остром лейкозе в крови присутствуют и молодые клетки, и зрелые лимфоциты.

Еще один показатель, который свидетельствует о тяжести течения болезни – это уровень ЛДГ – фермента лактатдегидрогеназы. В норме у лиц мужского пола после 13 лет он составляет 11,4 мккат/л, у женщин – 7,27. Повышенное содержание фермента в крови является диагностическим маркером. ЛДГ повышается при повреждениях органов. В частности изоферменты (разновидности) ЛДГ-3 и ЛДГ-4 содержатся в тканях селезенки. В случае развития в ней злокачественных клеток лимфоцитов уровень фермента повышается. Чем выше его показатель в крови, тем тяжелее протекает заболевание. Для проведения анализа кровь забирается из вены.

Показатели крови при хроническом лимфолейкозе

Хронический лимфолейкоз разворачивается годами. На начальных стадиях изменения в крови незначительные. Больной находится под наблюдением врача, но лечение не проводится до тех пор, пока лимфолейкоз не перейдет в развернутую стадию и показатели крови не достигнут следующих величин:

• резко повышается количество лимфоцитов – до 80 – 98%, в абсолютных цифрах – до 100 х 10 9 /л;
• в крови присутствуют зрелые лимфоциты, молодые и бластные формы занимают не более 5 – 10%;
• обнаруживаются остатки ядер разрушенных лимфоцитов – так называемые тени Боткина-Гумпрехта;
• происходит снижение количества эритроцитов и тромбоцитов;
• в крови появляются ректикулоциты – незрелые эритроциты.

Уменьшение количества эритроцитов (нормохромная анемия) и тромбоцитов связана с аутоиммунными процессами, когда происходит образование антител к кроветворной ткани костного мозга, молодым и зрелым элементам крови – эритроцитам и тромбоцитам.

Происходит почти полное замещение кроветворной ткани лимфоцитами. При этом сами лимфоциты, являясь морфологически зрелыми клетками, утрачивают свою функциональность, то есть они не в состоянии выстраивать иммунную защиту. Терминальная стадия манифестируется появлением в крови большого количества лимфобластов – до 60 – 70%.

На поздних стадиях хронического лимфолейкоза изменяются некоторые показатели и в биохимическом анализе крови. В ней наблюдается снижение общего белка и гаммаглобулина. Если болезнь затрагивает печень, то повышаются показатели АЛТ – это фермент, по которому можно судить о повреждениях гепатоцитов – клеток печени. Норма АЛТ для мужчин – 41 ед./л, для женщин – 31 ед./л.

В каком случае нужно срочно сделать анализ крови?

Лимфолейкозы чаще всего маскируются под острые респираторные заболевания. Поэтому постановка диагноза часто происходит с опозданием, когда врач увидит результаты анализа крови пациента. В лучшем случае обычный человек делает его не чаще 1 раза в год, а то и реже, предпочитая переносить недомогание на ногах. Общий анализ крови стоит сделать, если чувствуется:

• непреходящая слабость;
• потеря аппетита и веса;
• бледность и потливость, особенно ночная или при малейших физических нагрузках;
• беспричинные подъемы температуры.

Более серьезными признаками неблагополучия являются боли в костях и позвоночнике, увеличенные подкожные лимфоузлы, диспепсические явления, появление кровоподтеков на коже. Эти симптомы могут сопровождать и другие патологии, но лучше сразу исключить самый страшный диагноз.

Забор анализов – клинического и биохимического проводится утром натощак. Перед сдачей крови нельзя пить воду, есть и курить, это делает результаты недостоверными. Анализы можно сдать по направлению участкового терапевта в любой районной поликлинике. Без направления можно обратиться в частную клинику или лабораторию и пройти платную процедуру.

Не стоит самостоятельно расшифровывать анализ. Это должен сделать квалифицированный врач, который по совокупным признакам поставит правильный диагноз.