Фармакологические эффекты механизм действия изучает. Фармакодинамика лекарственных средств

Фармакодинамика и фармакокинетика помогают объяснить характер зависимости между дозой и фармакологическим ответом, т.е. эффект препарата. Фармакологический ответ зависит от степени связывания препарата с его молекулой-мишенью. Концентрация препарата в области рецептора также влияет на эффект.

Фармакодинамика лекарственного препарата может изменяться под влиянием патологических состояний, в результате старения, взаимодействия с другими препаратами. Состояния, способные повлиять на фармакодина-мический ответ, включают генетические мутации, тиреотоксикоз, недостаточность питания, миастению, болезнь Паркинсона, некоторые формы инсулиннезависимого сахарного диабета. Эти патологические состояния могут изменять степень связывания ЛС с рецепторами, влиять на концентрацию связывающих белков либо снижать чувствительность рецепторов. Влияние возрастных изменений на фармакологический ответ обусловлено изменениями как сродства рецепторов к ЛС, так и пост-рецепторных эффектов. Фармакодинамические межлекарственные взаимодействия реализуются путем конкуренции за связывание с рецептором, либо за счет изменения пострецепторного ответа.

Взаимодействия лекарственного вещества с рецептором

Рецепторы - это макромолекулы, участвующие в передаче химических сигналов как между клетками,так и внутри одной клетки" (Прим. ред. -более точное определение рецепторов - макромолекулы, при связывании с которыми соответствующего лиганда наблюдается биологический ответ). Рецепторы могут быть локализованы как на плазматической мембране клетки,так и внутри цитоплазмы. Активированные рецепторы прямо или косвенно регулируют клеточные биохимические процессы (например, проводимость ионных каналов, фосфо-рилирование белков, транскрипцию ДНК, ферментативную активность). Молекулы (к примеру, лекарственные препараты, гормоны, нейротрансмиттеры), которые связываются с рецептором, называются лигандами. Связывание с лигандом может приводить к активации либо инактивации рецептора;активация может стимулировать либо ингибировать ту или иную клеточную функцию. Каждый лиганд способен взаимодействовать с различными подтипами рецепторов. Практически отсутствуют препараты, абсолютно специфичные в отношении одного типа либо подтипа рецепторов. Большинство /1С имеет относительную селективность. Селективность является показателем того, насколько сильно лекарственное вещество связывается с определенным типом рецепторов по сравнению с другими рецепторами. Селективность во многом обусловлена характером физико-химического взаимодействия препарата с клеточными рецепторами.

Способность лекарственного препарата воздействовать на конкретный тип рецептора зависит от его аффинности (вероятности того, что /1С займет рецептор в определенный момент времени) и внутренней активности (степени активации рецептора после связывания с лигандом и развития клеточной реакции). Аффинность и внутренняя активность лекарственного вещества в свою очередь определяются его химической структурой.

Физиологические функции (такие как сокращение, секреция), как правило, регулируются множественными рецептор-опосредованными механизмами и включают несколько этапов (связывание с рецептором, активация внутриклеточных вторичных мессенджеров и т.д.) между первоначальным взаимодействием лекарственного вещества с рецептором и конечным ответом ткани или органа. По этой причине желаемый фармакологический эффект может быть достигнут применением ЛС с разной химической структурой.

На способность препарата связываться с рецептором оказывают влияние внешние факторы, а также внутриклеточные регуляторные механизмы. Исходная плотность рецепторов и эффективность механизмов ответа на стимул варьируют от ткани к ткани. Лекарственные средства, старение, мутации и заболевания могут повышать или снижать число и аффинность рецепторов. Например, клонидин снижает активность (^-адренорецепторов; по этой причине быстрая отмена клонидина может спровоцировать гипертонический криз. Длительная терапия β-локаторами повышает плотность, в связи с чем резкое прекращение приема данного класса препаратов может вызвать развитие тяжелой гипертензии и/или тахикардии. Стимуляция и ингибирование рецепторов влияют на механизмы приспособления организма к лекарственному средству (например, в виде гипо-сенсибилизации, тахифилаксии, толерантности, приобретенной резистентности и гиперчувствительности после отмены).

Лиганды связываются с определенными участками на макромолекуле рецептора, называемыми сайтами узнавания. Места связывания лекарственного вещества и эндогенного агониста (гормона или нейротрансмиттера) могут быть идентичными либо различаться. Агонисты, связывающиеся со смежным или другим сайтом, иногда называются аллостерическими агонистами. Также происходит неспецифическое связывание препаратов, т.е. с молекулярными участками, не являющимися рецепторами (например, белками плазмы крови). Связывание лекарственного вещества с подобными неспецифическими сайтами препятствует его связыванию с рецептором, тем самым делая препарат неактивным. Несвязанные препараты способны взаимодействовать с рецепторами и, следовательно, вызывать эффект.

Агонисты и антагонисты. Препараты-α-гонисты активируют рецепторы для реализации желаемого фармакологического эффекта. Традиционные агонисты повышают долю активированных рецепторов. Обратные агонисты стабилизируют рецепторы в их неактивной конформации и действуют аналогично конкурентным агонистам. Многие гормоны и нейротрансмиттеры (например, ацетилхолин, гистамин, норадреналин) лекарственные средства (например, морфин, фенилэфрин, изопреналин) действуют кагонисты рецепторов.

Препараты-антагонисты усиливают клеточную функцию в том случае, если они блокируют действие вещества, обычно подавляющего данную функцию. Справедлива и обратная за-комерность - препараты-антагонисты снижают клеточную функцию, если блокируют действие вещества, усиливающего ее.

Антагонисты рецепторов могут быть классифицированы на обратимые и необратимые. Обратимые антагонисты легко диссоциируют от соответствующих рецепторов, необратимые -образуют стабильную, постоянную или почти постоянную химическую связь со своим рецептором (например, при алкилировании). Псевдообратимые антагонисты медленно разрывают связь со своим рецептором.

При конкурентном антагонизме связывание антагониста с рецептором препятствует связыванию с ним агониста. При неконкурентном антагонизме агонист и антагонист могут связываться одновременно, но связывание антагониста снижает эффект агониста либо препятствует его развитию. При обратимом конкурентном антагонизме агонист и антагонист образуют кратковременные связи с рецептором, в результате чего достигается равновесное состояние этой трехкомпонентной системы. Такой антагонизм можно преодолеть путем увеличения концентрации агониста. Например, налоксон (антагонист опиоидных рецепторов, структурно схожий с морфином) при введении незадолго до или сразу после введения морфина блокирует действие последнего. Тем не менее конкурентный антагонизм налоксона может быть преодолен с помощью введения морфина в большей дозе.

Структурные аналоги молекул агониста часто обладают одновременно свойствами агониста и антагониста. Такие лекарственные вещества называются частичными агонистами или агонистами-антагонистами. Например, пентазоцин активирует опиоидные рецепторы, но блокирует их активацию другими опиоидами. Таким образом, пентазоцин обеспечивает опиоидное действие, но ослабляет эффект другого опиоида, если последний вводится в период сохранения связи пентазоцина с рецептором. Лекарственное средство, действующее как частичный агонист в одной ткани, может действовать как полный агонист в другой.

ХИМИЧЕСКИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Некоторые лекарственные препараты оказывают свое действие, не влияя на функцию клеток и не связываясь с рецепторами. Например, большинство антацидов снижают кислотность желудка путем простых химических реакций: антациды - это основания, химически взаимодействующие с кислотами с образованием нейтральных солей.Главное действие колестирамина - секвестранта желчных кислот - заключается в связывании желчных кислот в ЖКТ.

ЗАВИСИМОСТЬ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА ОТ ДОЗЫ

Вне зависимости оттого, по какому механизму реализуется эффект лекарственного препарата (связыванием с рецепторами или химическим взаимодействием), его выраженность определяется концентрацией лекарственного средства в месте действия. Однако фармакологический ответ на концентрацию может быть сложным и зачастую нелинейным. Взаимосвязь между дозой лекарственного средства, независимо от способа введения, и концентрацией лекарственного препарата на клеточном уровне является еще более сложной.

Зависимость «доза-эффект» может быть представлена в виде графика, где на оси абсцисс которой откладывается доза или ее функция (например, десятичный логарифм), на оси ординат - величина наблюдаемого эффекта (ответа). Поскольку наблюдаемый эффект лекарственного средства является функцией двух переменных - дозы и времени - такой график отражает зависимость фармакологического ответа от дозы без учета времени. При регистрации измеряемой величины эффекта часто указывают максимальное значение либо в определенный момент времени, либо после достижения равновесного состояния (например, во время непрерывной внутривенной инфузии). При этом эффект препарата может оцениваться на уровне молекулы, клетки, ткани, органа, системы органов или всего организма.

Гипотетическая кривая зависимости «до-за-эффект» описывается рядом параметров, которые варьируют в зависимости от конкретного препарата: активностью (расположение кривой относительно оси отсчета дозы), максимальной величиной (наибольшая достигаемая интенсивность ответа), наклоном (изменением выраженности эффекта на единицу дозы). Биологическая вариация (различия величины ответа среди испытуемых в одной популяции, получавших препарат в идентичной дозе) также имеет место. Графическое построение кривых зависимости «доза-эффект» для препаратов, изучаемых в одинаковых условиях, помогает сравнивать их фармакологические профили. Эта информация позволяет определить дозу, необходимую для достижения желаемого эффекта. Зависимость «доза-ответ», опираясь на принципы фармакокинетики и фармакодинамики, позволяет определить необходимую дозу, кратность введения, а также терапевтический индекс лекарственного средства в определенной популяции. Последний параметр (соотношение минимальной токсической и средней эффективной концентраций) позволяет оценить эффективность и безопасность лекарственного препарата. Увеличение дозы препарата с малым терапевтическим индексом повышает риск токсичности, либо неэффективности терапии. Однако эти свойства отличаются в зависимости от популяции и индивидуальных особенностей пациента (возраста, наличия беременности).

Фармакодинамика

Фармакодинамика состоит из первичной и вторичной фармакологических реакций. Первичная фармакологическая реакция представляет собой взаимодействие биологически активных веществ, включая лекарственные вещества, с циторецепторами (или мы просто говорим с рецепторами). В результате такого взаимодействия развивается вторичная фармакологическая реакция в виде изменения метаболизма и функций органов и клеток. Нерецепторные механизмы действия лекарственных средств встречаются редко. Например, отсутствуют рецепторы для ингаляционных наркозных средств, плазмозаменителей, осмотических мочегонных средств.

Что же такое циторецепторы? Циторецепторы – это биомакромолекулы белковой природы созданы природой для эндогенных лигандов – гормонов, нейромедиаторов и так далее.

Лиганды – это вещества, способные связываться с циторецептором и вызывать специфический эффект. Они могут быть эндогенные, о чем говорилось выше (гормоны, нейромедиаторы), а также экзогенные, это ксенобиотики (например, лекарственные средства). Рецепторы имеют активные центры – это функциональные группы аминокислот, фосфатидов, сахаров и так далее. Лекарственные средства устанавливают с рецепторами физико-химические связи – вандерваальсовы, ионные, водородные – по принципу комплементарности, то есть активные группы лекарств взаимодействуют с соответствующими группами активного центра рецептора. Эти связи у большинства лекарств непрочные и обратимые. Но бывают прочные ковалентные связи лекарственного вещества и рецептора. Эта связь необратима. Например, тяжелые металлы, противоопухолевые средства. Такие лекарственные вещества высокотоксичны.

По отношению к рецепторам лекарственные вещества обладают: аффинитетом и внутренней активностью. Аффинитет (сродство) – это способность образовывать комплекс с рецептором. Внутренняя активность – это способность вызывать клеточный ответ.

В зависимости от выраженности аффинитета и наличия внутренней активности лекарственные вещества делят на 2 группы: агонисты и антагонисты. Агонисты (от греч. соперник) или миметики (от греч. подражать) – это вещества с умеренным аффинитетом и высокой внутренней активностью. Агонисты делятся на: полные агонисты, они вызывают максимальный ответ; частичные агонисты (парциальные). Они вызывают менее значительный ответ. Антагонисты или блокаторы – это вещества с высоким аффинитетом, но лишенные внутренней активности. Они препятствуют развитию клеточного ответа. Вещества, которые блокируют активные центры рецепторов, являются конкурентными антагонистами. Антагонисты, обладая высоким аффинитетом, более продолжительно связываются с циторецепторами. Некоторые вещества могут проявлять свойства агонистов-антагонистов, когда одни рецепторы возбуждаются, а другие – угнетаются.

Лекарственные средства могут присоединяться не к активному центру, а к аллостерическому центру рецептора. В этом случае они модифицируют структуру активного центра, и изменяет реакцию на лекарства или эндогенные лиганды. Например, аллостерическими рецепторами являются бензодиазепиновые рецепторы, когда лекарства бензодиазепинового ряда взаимодействуют с бензодиазепиновыми (аллостерическими) рецепторами, повышается аффинитет ГАМК-рецепторов к ГАМКислоте.

Циторецепторы классифицируют на 4 типа. 1 –рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами мембраны клеток. 2 – рецепторы ионных каналов мембраны клеток, они повышают проницаемость мембран для натрия, калия, кальция, хлора и обеспечивают мгновенный клеточный ответ. 3 – рецепторы, взаимодействующий с G-белками (мембранные белки). При возбуждении таких рецепторов образуются внутриклеточные биологически активные вещества – вторичные мессенджеры (от англ. «посредник», «вестник»), например цАМФ. 4 – рецепторы-регуляторы транскрипции. Эти рецепторы находятся внутри клетки (ядро, цитоплазма, то есть ядерные, цитозольные белки). Эти рецепторы взаимодействуют с гормонами (тиреоидные, стероидные), витамины А и Д. В результате такого взаимодействия изменяется синтез многих функционально активных белков.

Типовые механизмы действия лекарственных веществ. Их можно разделить на 2 группы: высокоизбирательные (рецепторные), неизбирательные (не связаны с рецептором). Различают 6 видов рецепторных механизмов действия лекарств.

1. Миметический эффект – это воспроизведение действия эндогенного (естественного) лиганда, то есть лекарственное вещество взаимодействует с рецептором и вызывает те же эффекты, что и эндогенный лиганд. Для проявления миметического действия надо, чтоб лекарственное вещество имело большое структурное сходство с лигандом (ключ-замок). Вещества, возбуждающие рецептор называются миметиками. Например, миметик карбахолин (лекарственный препарат) возбуждает рецептор – «холинорецептор». Эндогенный лиганд этого рецептора является ацетилхолин. Лекарственные средства, обладающими миметическим эффектом, называются «агонистами». Агонисты непосредственно возбуждают рецептор или повышают функцию рецептора:

2. Литический эффект или конкурентная блокада естественного лиганда. В этом случае лекарственное вещество лишь сходно с естественным лигандом. Этого достаточно, чтоб связаться с рецептором, но недостаточно, чтоб возбудить его. То, связавшись частично с рецептором, лекарственное вещество и сам не может возбудить рецептор и не дает возможности естественному лиганду соединиться с рецептором. Эффект лиганда отсутствует, наступает блокада рецептора. Лекарственные вещества, блокирующие рецепторы называются «блокаторами» или «литиками» (адренолитики, холинолитики).

рецептор лиганд блокатор

Если концентрация эндогенного лиганда повышается, то он может вытеснить (путем конкуренции) лекарственное вещество из связи с рецептором. Лекарственные средства, которые препятствуют действию «лиганд-агонистов» называются антагонистами. Они бывают конкурентными и неконкурентными.

3. Аллостерическое или неконкурентное взаимодействие. Кроме активного центра рецептор имеет еще аллостерический центр, который регулирует скорость ферментативных реакций. Лекарственное средство, связываясь с аллостерическим центром либо «открывает» активный центр, либо «закрывает» его. В первом случае рецептор «активируется», во втором – «блокируется.

4. Активация либо ингибирование ферментов (внутриклеточное или внеклеточное). В этих случаях рецептором для лекарственных веществ выступают ферменты. Например, лекарства: фенобарбитал, зиксорин – активируют микросомальные ферменты. Ниламид ингибирует фермент МАО.

5. Изменение функций транспортных систем и проницаемости мембран клеток и органелл. Например, верапамил, нифедипин блокируют медленные кальцевые каналы. Антиаритмические средства, местные анестетики изменяют проницаемость мембран для ионов.

6. Нарушение функциональной структуры макромолекулы. Например, противосудорожные, противоопухолевые средства.

К неизбирательным типовым механизмам действия лекарств относят. 1. Прямое физико-химическое взаимодействие лекарственных веществ. Например, натрия гидрокарбонат нейтрализует соляную кислоту желудка при повышенной кислотности, активированный уголь адсорбирует токсины. 2. Связь лекарственных средств с низкомолекулярными компонентами организма (ионы, микроэлементы). Например, трилон Б связывает ионы кальция в организме.

Виды действия лекарственных средств.

1. Резорбтивное действие (резорбция – всасывание) – это действие лекарственных средств, которое развивается после всасывания их в кровь. Это действие еще называют «общее действие». Например, нитроглицерин под язык. Инъекционные формы препаратов.

2. Местное действие – это действие лекарственных средств на месте его приложения (кожа, слизистые). Например, мази, пасты, присыпки, полоскания с использованием препаратов, оказывающих противовоспалительное, вяжущее, прижигающее действие.

Рефлекторное действие – это, когда лекарственный препарат действует на нервные окончания, что приводит к появлению ряда рефлексов со стороны органов и систем. Может одновременно развиваться и рефлекторное и местное и резорбтивное действия. Примеры рефлекторного действия. Валидол (под язык) рефлекторно расширяет сосуды сердца, в результате чего исчезают боли в сердце. Горчичники оказывают и местное (покраснение кожи) и рефлекторное действие. Действие горчичников на кожу сопровождается местным действием (покраснение кожи) и рефлекторным, связанным с раздражением чувствительных нервных окончаний горчичным эфирным маслом. При этом развивается 2 рефлекса.

Первый – аксон-рефлекс замыкается на уровне спинного мозга. При этом расширяются сосуды того органа, который топографически связан с рефлексогенными зонами Захарьина-Геда, на которые положили горчичник. Это расширение сосудов больного органа называется трофическим действием горчичников.

Второй рефлекс замыкается на уровне коры головного мозга. Больной чувствует боль жжение в месте нанесения горчичников, а ощущения формируются в коре головного мозга. Итак, в коре головного мозга возникают 2 очага возбуждения: один связан с горчичником, второй – связан с больным органом. Если доминирует очаг возбуждения с рецепторов кожи, то реализуется «отвлекающее» действие, то есть снимается боль с внутренних органов (стенокардия, кашель при бронхитах).

4. Центральное действие – это действие лекарственных средств на центральную нервную систему. Например, снотворные, успокаивающие, наркозные средства.

5. Избирательное действие – это преимущественное действие лекарственных средств на определенные органы и системы или на определенные рецепторы. Например, сердечные гликозиды.

6. Неизбирательное (протоплазматическое) действие лекарственных веществ, когда препарат действует однонапрвленно на большинство органов и тканей организма. Например, антисептическое действие солей тяжелых металлов обусловлено блокадой SH-групп тиоловых ферментов любых тканей организма. Этим объясняется и терапевтическое и токсическое действие лекарств. Хинин, например, оказывает мемраностабилизирующее действие в сердце, гладких мышцах, центральной нервной системе, периферической нервной системе. Поэтому хинин многообразен как лекарственный препарат и у него многообразны побочные эффекты.

7. Прямое действие – непосредственное действие лекарственного средства на определенный орган или процесс. Например, сердечные гликозиды прямо действуют на сердце (увеличивают силу сердечных сокращений).

8. Косвенное действие лекарственных средств. Под косвенным действием подразумевают вторичные изменения функций органа в результате прямого влияния препарата на другой орган или систему. Например, сердечные гликозиды за счет прямого действия на сердце увеличивает силу сердечных сокращений, что вызывает улучшение общей гемодинамики, в том числе и почек. В результате – косвенно увеличивается диурез. Таким образом, мочегонное действие сердечных гликозидов – это косвенное действие.

9. Главное действие препарата – это то действие, которое лежит в основе его лечебного или профилактического применения: дифенин – противосудорожное действие, новокаин – обезболивающее (местное действие), фуросемид – мочегонное.

10. Побочное действие – это способность лекарственного средства вызывать помимо главного действия, другие виды действия на органы и системы нежелательные и даже приносящие вред. Например, при спазме кишечника хорошо помогает атропин – он «снимает» спазм, но одновременно вызывает сухость во рту (это – побочный эффект).

Стоматологам! При длительном применении противосудорожного средства дифенина (при эпилепсии) может возникнуть гиперпластический гингивит (воспаление слизистой десны). Однако это побочное действие дифенина иногда используют стоматологи для ускорения регенерации слизистой оболочки полости рта.

11. Токсическое действие – это резкие сдвиги функций органов и систем, выходящие за пределы физиологических при назначении чрезмерно больших доз препаратов или в результате повышенной чувствительности больного к этому препарату. Токсическое действие препаратов может проявляться по-разному6 аллергической реакцией, угнетение сердечно-сосудистой деятельности, угнетение дыхания, угнетение кроветворения и так далее.

Можно выделить еще обратимое действие лекарственных веществ, необратимое действие лекарственных средств. Пример обратимого действия – это прозерин, который обратимо ингибирует холинэстеразу (связь с этим ферментом непрочная и недлительная). Пример необратимого действия – действие прижигающих средств (коагуляция белков)Реакции, обусловленные длительным приемом и отменой лекарственных средств: кумуляция, сенсибилизация, привыкание, тахифилаксия, синдром «отдачи», синдром «отмены», лекарственная зависимость.

1. Кумуляция – это накопление лекарственного вещества или его эффектов в организме. Кумуляция бывает двух видов. Во-первых – это материальная (физическая), когда в организме накапливается само лекарственное вещество. Причины: медленная инактивация препарата, стойкое связывание с белками крови, патология печени, почек, повторная реабсорбция и так далее. Для предотвращения материальной кумуляции надо: уменьшить дозу вещества, увеличить интервалы между приемами! Во-вторых – это функциональная кумуляция, когда накапливается эффект лекарственного средства. Такую кумуляцию можно наблюдать при приеме алкоголя. Сам этиловый спирт быстро окисляется в организме и не накапливается. Но при частом применении его эффект усиливается (накапливается) и проявляется в виде психоза («белая горячка»).

2. Сенсибилизация – это усиление действия лекарственных веществ при их повторном введении даже в малых дозах. Это реакция иммунной природы и она может возникнуть к любым лекарственным средствам (анафилактический шок).

3. Привыкание (толерантность) – это снижение эффекта при повторном введении лекарственного средства в той же дозе. Например, при постоянном приеме снотворных средств или капель от насморка они перестают действовать, то есть наступает привыкание. При постоянном приеме морфина также наступает привыкание, что вынуждает «морфинистов» увеличивать дозу морфина до 10 – 14 грамм в сутки.

Причины привыкания. Снижение чувствительности рецепторов к некоторым препаратам. Например, снижается чувствительность к некоторым противоопухолевым средствам, что вынуждает менять препарат. Снижение возбудимости чувствительных нервных окончаний (слабительные). Ускоренная инактивация препарата в силу индукции микросомальных ферментов печени (фенобарбитал). Включение механизмов компенсации, которые снижают вызванный препаратом сдвиг. Например, даем препарат, снижающий артериальное давление, в организме наступает задержка жидкости и компенсаторно повышается артериальное давление. Аутоингибирование, то есть за счет избытка лекарственного вещества происходит связывание с рецептором нескольких молекул лекарственного вещества. Наступает «перегрузка» рецептора. В результате, эффект препарата снижается.

Эффект «привыкания» можно устранить: если делать перерывы в лечении, чередовать препараты, комбинировать с другими лекарственными средствами.

4. Тахифилаксия – это острая форма привыкания, которая развивается после повторного введения препарата в пределах от нескольких минут до одних суток. Например, вводим эфедрин и наблюдаем значительное повышение артериального давления, а при повторном введении через несколько минут эффект слабый, а еще через несколько минут эффект еще слабее. Тахифилаксия наступает к эфедрину, адреналину, норадреналину. Тахифилаксия объясняется тем, что при повторном введении препарат не может полностью связаться с рецептором, так как он еще занят первой порцией препарата.

5. Синдром (феномен) отдачи наступает после внезапного прекращения введения препарата. При этом наступает суперкомпенсация процесса с резким обострением болезни по сравнению с долечебным периодом. Растормаживание регуляторных процессов. Например, после внезапной отмены клофелина у больного с гипертонической болезнью, может наступить гипертонический криз (резкий подъем артериального давления). Наступил взрыв регуляторных реакций. Чтобы избежать феномена «отдачи» надо постепенно уменьшать дозу препарата (не отменять внезапно).

6. Синдром (феномен) «отмены» наступает после внезапного прекращения введения препарата. В отличие от синдрома «отдачи», в данном случае наступает подавление физиологической функции. Например, при назначении больному гормональных препаратов глюкокортикоидов подавляется выработка собственных гормонов (по принципу обратной связи). Надпочечники как бы атрофируются. И резкая отмена препарата сопровождается острой гормональной недостаточностью.

7. Лекарственная «зависимость» развивается при повторном приеме психотропных лекарственных средств. Лекарственная зависимость бывает психическая и физическая. По определению экспертов ВОЗ психическая зависимость – это состояние, при котором лекарственное средство вызывает чувство удовлетворения и психического подъема. Это состояние требует периодического и постоянного введения лекарственного средства, чтобы испытать удовольствие и избежать дискомфорта. Другими словами, психическая зависимость – это «пристрастие» или болезненное влечение. Психическая зависимость обусловлена способностью наркотиков повышать освобождение дофамина в полосатом теле, гипоталамусе, лимбической системе, коре больших полушарий. по мере развития пристрастия лекарство изменяет обмен веществ в клетках мозга и становится необходимым регулятором функции многих нейронов. Внезапное лишение тонизирующего средства вызывает синдром «абстиненции» (синдром 2отнятия», «лишения»). Этот синдром проявляется рядом физических расстройств и наступает «физическая зависимость». Физические расстройства могут быть очень серьезными: нарушение сердечно-сосудистой системы, возбуждение, бессонница, судороги или угнетение, депрессия, попытки к самоубийству. Чтобы прервать синдром абстиненции человек должен ввести наркотик и готов идти на «все», чтобы его достать. Вещества, вызывающие лекарственную зависимость: алкоголь и подобные вещества, барбитураты, препараты опия, кокаин, фенамин, вещества типа каннабиса (гашиш, марихуана), галлюциногены (ZSD, мескалин), эфирные растворители (толуол, ацетон,CCL 4).

Клиническая фармакодинамика - раздел клинической фармакологии, изучающий изменение состояния определённых функций организма в ответ на воздействие лекарственных средств. Фармакодинамика включает механизм развития, характер, силу и длительность фармакологических эффектов лекарственных средств.

Лекарственные средства, связываясь с клетками органов и тканей, модифицирует функции молекул-мишеней: рецепторов, эффекторов, ферментов, вторичных переносчиков, что в конечном итоге и приводит к усилению, ослаблению или стабилизации реакций организма.

Химическая природа молекул-мишеней сложна и неоднородна; в большинстве своём это белковые молекулы, в их состав могут входить также нуклеиновые кислоты, ионы, липиды, нуклеотиды, гликозиды, цереброзиды. Они характеризуются определённым пространственным расположением различных функциональных групп.

К молекулам-мишеням относят большое количество специфических рецепторов гормонов, нейромедиаторов и нейромодуляторов.
Гормоны и нейромедиаторы взаимодействуют с 4 основными типами рецепторов, 3 из которых входят в состав цитоплазматической мембраны, а четвёртый представляет собой растворимые внутриклеточные рецепторы (например, для стероидных и тиреоидных гормонов).

Рецепторы первого типа (80% всех рецепторов), например адрено-, м-холинорецепторы, опиоидные рецепторы, сопряжены с G-белками. Лиганды этих рецепторов чаще всего гидрофильны. Взаимодействие со специфическими веществами происходит на наружной стороне цитоплазматической мембраны и приводит к активации G-белков, в свою очередь стимулирующих или инактивирующих различные эффекторные системы, например аденилатциклазную, гуанилатциклазную, инозитолфосфатную, ионные каналы.

Рецепторы второго типа представляют собой тирозиновые протеинкиназы (например, рецепторы инсулина, эпидермального фактора роста и др.). Связывание лиганда внеклеточным доменом этих рецепторов приводит к активации протеинкиназного внутриклеточного домена, что выражается в фосфорилировании аминокислотных остатков тирозина в различных регуляторных белках.

Рецепторы третьего типа - н-холинорецепторы, глициновые и другие рецепторы, представленные катионными или анионными каналами. Связывание лигандов с мембранными белками приводит к изменению проницаемости мембраны для различных ионов, т.е. к изменениям мембранного потенциала или внутриклеточной концентрации ионов.

При химическом или физико-химическом взаимодействии лекарственных средств с рецептором происходят изменения конформации определённых участков молекулы рецептора.
Наиболее часто характер реакции, её сила, обратимость и продолжительность обусловлены свойствами связи лекарственных средств с рецептором или другими видами молекул-мишеней. При назначении лекарственных средств с целью временного воздействия на функциональные системы организма необходимо, чтобы связь с молекулой-мишенью была обратимой. Однако определить степень обратимости трудно, поскольку обычно характер взаимодействия сложен, в нём могут участвовать одновременно различные виды связей, что во многом определяется соответствием пространственной структуры лиганда и расположения и подвижности функциональных групп в активном центре рецептора.

Самые слабые связи между лекарственных средств и молекулой-мишенью - ван-дер-ваальсовы . Они обусловлены дипольными взаимодействиями и наиболее часто определяют специфичность влияния веществ на реактивные системы.
В большинстве случаев на начальных этапах фармакологической реакции между лекарственных средств и. рецептором возникают обратимые ионные связи . Некоторые лекарственных средств (например, алкилирующие соединения) образуют с биологическими субстратами прочные и необратимые ковалентные связи или же индуцируют формирование ковалентных связей внутри молекулы-мишени, действуя в качестве окислителей или восстановителей функциональных групп. Важное значение имеет образование координационных ковалентных связей, простой моделью которых считают стабильные хелатные комплексы (например, соединение унитиола с мышьяком).

Количественная характеристика реакции на однократное воздействие лекарственных средств определяется двумя параметрами: соотношением числа занятых лекарственных средств рецепторов к их общему количеству и временем диссоциации комплекса лекарственных средств со специфическим рецептором. Силу фармакологического ответа можно прогнозировать по кинетическому уравнению Михаэлиса-Ментен, согласно которому эффект пропорционален количеству рецепторов, взаимодействующих с лекарственных средств, и характеру протекающих конформационных изменений. Правомерность этой теории чётко демонстрируется при проведении заместительной терапии: инсулинотерапии при , назначении препаратов железа при железодефицитной анемии и т.д. Для некоторых препаратов увеличение дозы не вызывает нарастания выраженности дальнейшего эффекта, так как все молекулы мишени уже вовлечены во взаимодействие. Этим можно объяснить, например, тот факт, что увеличение дозы некоторых органических нитратов после наступления их основного фармакологического эффекта не приводит к его нарастанию, но побочное действие может развиться.

Вполне естественно, что многообразие механизмов действия лекарственных средств невозможно представить в виде нескольких процессов даже схематично. Эффективен только многофакторный анализ, учитывающий состояние системы в целом, локализацию молекул-мишеней, с которыми взаимодействуют лекарственных средств, и их свойства. Сложность оценки взаимодействия заключается также и в том, что определённая молекула-мишень реагирует с несколькими лекарственных средств, а последние в свою очередь - с различными функциональными молекулами-мишенями.

Характер и сила взаимодействия лекарственных средств и молекулы-мишени проявляется фармакологическим ответом, который наиболее часто обусловлен прямым действием препарата, реже - изменением функциональных характеристик сопряжённой системы и только в единичных случаях может быть рефлекторным.

Основное действие лекарственных средств - эффект лекарственного вещества, используемый в лечебных целях у данного пациента. Другие фармакологические эффекты рассматриваемого лекарственных средств второстепенные. В тех случаях, когда они вызывают функциональное нарушение, их рассматривают как побочные действия. Один и тот же эффект в одном случае считают основным, а в другом - второстепенным [например, основной эффект атропина сульфата при брадикардии - увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС), а при язвенной болезни желудка - снижение секреции пищеварительных желёз].

Оказываемое лекарственных средств действие проявляется системно (генерализованно) или местно (локально). Локальные эффекты наблюдаются, например, при назначении мазей, присыпок. В большинстве случаев при проникновении лекарственных средств в биологические жидкости организма проявляется его системное действие.

Способность многих лекарственных средств при монотерапии воздействовать на различные уровни регуляции и процессы клеточного метаболизма одновременно в нескольких функциональных системах или органах объясняет полиморфизм (плейотропность) их фармакологического эффекта. С другой стороны, многообразие мишеней воздействия на всех уровнях регуляции позволяет объяснить одинаковый фармакологический эффект лекарственных средств, имеющих различный механизм действия, например гипотензивное действие диуретиков, бета-адреноблокаторов, вазодилататоров.

Сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию с ним комплекса обозначают термином "аффинитет ". Благодаря хаотическому движению молекул лекарственных средств оказывается вблизи определённого участка рецептора и при высоком аффинитете вызывает эффект даже при низкой концентрации. При увеличении концентрации молекулы вступают в реакцию с активными центрами других рецепторов, к которым лекарственных средств имеет меньший аффинитет - возрастает количество фармакологических эффектов, исчезает избирательность (селективность) действия. Например, бета -адреноблокаторы в небольших дозах блокируют только бета1-адренорецепторы, однако при увеличении дозы действуют на все бета -адренорецепторы.

В связи с этим при увеличении дозы наряду с некоторым усилением клинического эффекта лекарственных средств всегда значительно возрастают частота и количество побочных (нежелательных) реакций.
При прогнозировании и оценке эффективности действия лекарственных средств необходимо учитывать состояние молекул-мишеней как основной, так и сопряжённой систем. Нередко преобладание нежелательных (побочных) реакций над клиническим эффектом обусловлено нарушением физиологического баланса вследствие индивидуальных различий или характера заболевания.
Более того, сами лекарственных средств могут изменять количество активных молекул-мишеней, влияя на скорость их синтеза или разрушения или индуцируя различные модификации мишеней под действием внутриклеточных факторов, что приводит к изменениям аффинитета и определяет одну из форм лекарственного взаимодействия.

Способность лекарственных средств в результате взаимодействия с рецептором вызывать реакцию, соответствующую функциональной значимости этого рецептора, обозначают термином "внутренняя активность ". лекарственных средств, обладающие аффинитетом к рецептору и дополнительно внутренней активностью, известны как агонисты рецептора . лекарственных средств, обладающие аффинитетом к рецептору и препятствующие взаимодействию с рецептором эндогенных и экзогенных агонистов, известны как антагонисты рецептора .

Лекарственные средства, сочетающие свойства агониста и антагониста, обозначают термином "частичные (парциальные) агонисты ". В тех случаях, когда превалирует блокирующий эффект лекарственных средств, применяют термин "антагонист с собственной активностью".

По фармакологическим эффектам все лекарственных средств можно подразделить на оказывающие специфическое и неспецифическое действие.

Препараты, оказывающие неспецифическое действие, вызывают широкий спектр фармакологических эффектов, влияя на различные биохимические системы. К этой группе лекарственных средств относят в первую очередь витамины, глюкозу, аминокислоты, микроэлементы, растительные адаптогены (например, препараты женьшеня, элеутерококка). Эти препараты имеют широкие показания к применению в связи с отсутствием чётких границ, определяющих их основной фармакологический эффект.
Если лекарственных средств влияет как агонист или антагонист на рецепторный аппарат определённых систем, его действие рассматривается как специфическое. К этой группе лекарственных средств относят антагонисты и агонисты а- и бета-адренорецепторов, м- и н-холинорецепторов и т.д. Влияние данных препаратов на рецепторы проявляется независимо от тканевого расположения последних. Поэтому, несмотря на специфичность действия этих средств, фармакологическое действие будет разнообразным. Так, ацетилхолин вызывает сокращение гладких мышц бронхов, ЖКТ, увеличивает секрецию слюнных желёз, атропин оказывает противоположное действие. Широкий спектр фармакологических эффектов вызывают, например, стимуляторы и блокаторы а- или бета-адренорецепторов, расположенных в различных органах и регулирующих многочисленные функции.

Избирательность (селективность) действия проявляется в том случае, если лекарственных средств изменяют активность одного из компонентов системы. Например, пропранолол блокирует все р-адренорецепторы. Атенолол - селективный антагонист бета-адренорецепторов, так как блокирует только бета-адренорецепторы сердца и не влияет в небольших дозах на бета 2 -адренорецепторы бронхов. Сальбутамол - специфический агонист бета 2 -адренорецепторов, влияет на бета 2 -адренорецепторы бронхов и лишь незначительно на бета,-адренорецепторы сердца.
Избирательность препарата обусловлена способностью накапливаться в эффекторной ткани (что определяется физико-химическими свойствами препарата) и/или сродством к молекуле-мишени.

Фармакологический эффект наступает быстрее и более выражен, если большая часть рецепторов взаимодействует с лекарственных средств. Это происходит только при высоком аффинитете лекарственных средств, молекула которого может иметь структуру, сходную с естественным агонистом. Активность агониста в большинстве случаев пропорциональна скорости образования и диссоциации комплекса с рецептором. При повторном введении лекарственных средств достаточно часто возникает ситуация, когда не все рецепторы освободились от предыдущей дозы или произошло истощение количества медиатора, поэтому повторный эффект бывает слабее первого. Подобное состояние обозначают термином "тахифилаксия ".

Таким образом, при введении лекарственных средств возможны следующие реакции: ожидаемая фармакологическая реакция, гиперреактивность (повышенная чувствительность организма к вводимому лекарственных средств), толерантность (снижение чувствительности к применяемому лекарственных средств), идиосинкразия (индивидуальная повышенная чувствительность к данному лекарственных средств), тахифилаксия (быстро развившаяся толерантность).

После введения препарата выделяют латентный период действия, период максимального действия, период удержания эффекта и период последействия. Длительность латентного периода лекарственных средств определяет его выбор, особенно при ургентных ситуациях; в одних случаях латентный период равен секундам (сублингвальная форма нитроглицерина), в других - дням и неделям (верошпирон, кризанол). Длительность латентного периода в одних случаях обусловлена постоянным накоплением препарата (например, резохина, делагила) в месте его воздействия, в других зависит от опосредованного (косвенного, непрямого) действия (например, гипотензивный эффект бета -адреноблокаторов). Период удержания эффекта - объективный фактор, определяющий кратность назначения и длительность приёма лекарственных средств.

Необходимо также отметить, что быстрота наступления эффекта, его сила и продолжительность зависят от нескольких факторов.
Имеют значение скорость введения и количество лекарственных средств, вступившего во взаимодействие с рецептором, например внутривенное струйное введение 40 мг фуросемида вызывает более быстрый и выраженный диуретический эффект, чем введение 20 мг также в/в или приём 40 мг внутрь.

Важную роль играют состояние функциональных систем, скорость и последовательность включения звеньев реакций, определяющих желаемый эффект. При сохранной функциональной системе время наступления фармакологического ответа на адекватное воздействие на неё будет количественно и качественно постоянным. При чрезмерном или недостаточном воздействии возможно развитие побочных действий; подобная же реакция может отмечаться при органических изменениях в системе. Так, при сильном болевом синдроме, сопровождающемся снижением АД, нарушаются как всасывание лекарственных средств, принимаемых внутрь, так и реакции функциональных систем. Функциональное состояние основных систем зависит и от возраста пациента.

Не меньшее значение имеет взаимодействие применяемых лекарственных средств. В одних случаях происходит усиление эффекта, в других - ослабление. Например, глюкокортикоиды восстанавливают чувствительность а- и бета -адренорецепторов к их агонистам. Циметидин замедляет биотрансформацию в печени теофиллина, анаприлина и других лекарственных средств, повышает их концентрацию в крови и усиливает клинический эффект. Фенобарбитал оказывает противоположное действие.

Важно также, что некоторые лекарственных средств эффективны лишь при наличии патологических изменений, например ненаркотические анальгетики снижают только повышенную температуру тела, антидепрессанты оказывают специфическое действие лишь при депрессии и т.д.