Вторичные мессенджеры фармакология. Схема передачи сигнала в клетку. Первичные и вторичные мессенджеры. Клеточный цикл его периоды
Патофизиология повреждения клетки. Причины. Специфические и неспецифические, обратимые и необратимые повреждения клетки.
ПОВРЕЖДЕНИЕ КЛЕТКИ -
По происхождению повреждающие факторы подразделяются на экзогенные и эндогенные.
Экзогенные:
Физические воздействия (механические, термические, лучевые, электрический ток).
Химические агенты (кислоты, щелочи, этанол, сильные окислители).
Инфекционные факторы (вирусы, риккетсии, бактерии и их токсины, гельминты и др.)
Эндогенные:
Физической природы (избыток свободных радикалов, колебания осмотического давления)
Химические факторы (накопление или дефицит определенных ионов, кислорода, углекислого газа, перекисных соединений, метаболитов и др.)
Биологические агенты (белки, лизисомальные ферменты, метаболиты, дефицит или избыток гормонов, ферментов, простагландинов).
Эффекты повреждающего фактора
Первичные – достигаются непосредственным действием фактора, и вторичные – эффект достигается опосредованно при формировании цепи вторичных патологических реакций.
Обратимые и необратимые. Если степень повреждения выходит за пределы адаптивных возможностей, процесс становится необратимым (некроз, апоптоз, дисплазия, опухолевый рост). Обратимые – гипертрофия, гипотрофия, гипоплазия, гиперплазия, дистрофия и др.
Специфические и неспецифические изменения клетки. Специфические изменения развиваются при действии определенного патогенного фактора на разные клетки или в определенных видах клеток при действии разных повреждающих агентов (эритроциты при различных повреждениях подвергаются гемолизу). Неспецифические изменения (стандартные) развиваются при повреждении различных видов клеток широким спектром повреждающих факторов (денатурация молекул белка, изменение проницаемости мембран, снижение эффективности биологического окисления).
Вопрос 15
Патофизиология повреждения клетки. Общие механизмы повреждения клеток. Роль патологии рецепторного аппарата клетки, G-белков, вторичных мессенджеров.
ПОВРЕЖДЕНИЕ КЛЕТКИ - такие изменения её структуры, метаболизма, которые ведут к нарушению жизнедеятельности, физико‑химических свойств и функции.
Общие механизмы повреждения клеток
Расстройства энергетического обеспечения клетки
Снижение интенсивности и/или эффективности ресинтеза АТФ
Нарушение транспорта энергии АТФ
Нарушение использования энергии АТФ
Повреждение мембран и ферментов клетки
Чрезмерное образование активных форм кислорода, интенсификация свободнорадикальных реакций и СПОЛ
Значительная активация гидролаз (лизосомальных, мембраносвязанных, свободных).
Внедрение амфифильных соединений в липидную фазу мембран и их детергентное действие
Торможение ресинтеза повреждённых компонентов мембран и/или синтеза их de novo
Нарушение конформации макромолекул белка, ЛП, фосфолипидов
Перерастяжение и разрыв мембран набухших клеток и/или их органелл
Дисбаланс ионов и воды в клетке
Изменение соотношения отдельных ионов в цитозоле
Нарушение трансмембранного соотношения ионов
Гипергидратация клеток
Гипогидратация клеток
Нарушения электрогенеза
Нарушения в геноме и/или механизмов экспрессии генов
Дерепрессия патогенных генов
Репрессия жизненно важных генов
Трансфекция (внедрение в геном чужеродной ДНК)
Дефекты транскрипции, процессинга, трансляции, посттрансляционной модификации
Дефекты репликации и репарации
Нарушение митоза и мейоза
Расстройства регуляции функций клеток
Нарушение рецепции регулирующих воздействий
Образование вторых посредников
Расстройства регуляции метаболических процессов в клетке
РОЛЬ ПАТОЛОГИИ РЕЦЕПТОРНОГО АППАРАТА КЛЕТКИ
Межклеточные сигналы в виде БАВ информационного характера (гормоны, нейромедиаторы,
цитокины, хемокины и др.) реализуют регуляторные эффекты после взаимодействия БАВ с
клеточными рецепторами. Функционально мембранные рецепторы подразделяют на каталитические, связанные с ионными каналами и оперирующие через G‑белок.
Причины искажения регуляторного сигнала многообразны. Наибольшее значение имеют:
Изменение чувствительности рецепторов;
Отклонения количества рецепторов;
Нарушения конформации рецепторных макромолекул;
Изменения липидного окружения мембранных рецепторов.
Указанные отклонения могут существенно модифицировать характер клеточного ответа на регулирующий стимул.
РОЛЬ ПАТОЛОГИИ ВТОРИЧНЫХ МЕССЕНДЖЕРОВ
На уровне внутриклеточных вторых посредников (мессенджеров) - циклических нуклеотидов: цАМФ и цГМФ и других, образующихся в ответ на действие первых посредников - гормонов и нейромедиаторов, возможны многочисленные расстройства. Примером может служить нарушение формирования МП в кардиомиоцитах при накоплении в них избытка цАМФ. Это является одной из возможных причин развития сердечных аритмий.
Подробности
Вторичные мессенджеры - это посредники, осуществляющие передачу сигнала с мембраны клетки в ядро. Это необходимо для запуска процессов, обеспечивающих эффект и реакцию на сигнал.
Рассмотрим механизмы реализации сигнала в эффекторных клетках висцеральных органов при активации рецепторов вегетативной нервной системы.
1. Сравнительная анатомическая характеристика эффекторного звена вегетативной нервной и двигательной систем.
2. Основные медиаторы вегетативной нервной системы.
3. Основные рецепторы вегетативной нервной системы.
Рецепторы вегетативной нервной системы относятся к двум суперсемействам мембранных рецепторов:
- Семейство рецепторов, сопряженных с ионным каналом – канал-сопряженные рецепторы (Nn-холинорецептор).
- G-сопряженные трансмембранные рецепторы или метаботропные рецепторы, активация которых приводит к образованию внутриклеточного вторичного посредника, запускающего каскадные реакции, приводящие к изменению метаболизма эффекторной клетки и активации или ингибированию ионных каналов (М-холинорецепторы, альфа-и-бета-адренорецептора).
Система мембранно-рецепторного взаимодействия является двухкомпонентной:
- Активация рецепторов, путем взаимодействия физиологически активного вещества с рецептором.
- Образование или вхождение внутриклеточных посредников (вторичных мессенджеров), которые полностью или в значительной мере воспроизводят эффекты физиологически активных веществ с помощью каскадных реакций.
Внутриклеточные посредники (вторичные мессенджеры) , опосредующие активацию адренергических и холинергических рецепторов на эффекторных клетках висцеральных органов:
- циклическая аденозинмонофосфорная каслота (цАМФ, cAMP).
- циклическая гуанозинмонофосфорная кислота (цГМФ, cGMP)
- инозитолтрифосфат (IP3)
- диацилглицерол (DAG)
- ион Са
4. Схематическое изображение Nn холинорецептора и механизм его работы.
Путь передачи сигнала --> Активация аденилатциклазы Gs
cAMP-зависимая протеинкиназа (PKA)
цАМФ связывается с регуляторной субъединицей PKA, изменяется ее конформация, это вызывает диссоциацию и отцепление от нее каталитической субъединицы---> протеинкиназа А активируется.
Для отсоединения каталитической субъединицы требуется более 2 молекул цАМФ
PKA - относится к классу Ser/Thr-киназ, является субстрат-специфичной, может запускать каскад фосфорилирования белков (он поддается регуляции).
5. Основные классы G белков млекопитающих.
6. Эффекты активации бета1- и-бета2-адренорецепторов в кардиомиоцитах.
7. Роль разных типов АКАР во внутриклеточной локализации протеинкиназы А и других молекул.
Мессенджеры – низкомолекулярные вещества, переносящие сигналы гормонов внутри клетки. Они обладают высокой скоростью перемещения, расщепления или удаления (Са 2+ , цАМФ, цГМФ, ДАГ, ИТФ).
Нарушения обмена мессенджеров приводят к тяжелым последствиям. Например, форболовые эфиры, которые являются аналогами ДАГ, но в отличие от которого в организме не расщепляются, способствуют развитию злокачественных опухолей.
цАМФ открыта Сазерлендом в 50 годах прошлого века. За это открытие он получил Нобелевскую премию. цАМФ участвует в мобилизации энергетических запасов (распад углеводов в печени или триглицеридов в жировых клетках), в задержке воды почками, в нормализации кальциевого обмена, в увеличении силы и частоты сердечных сокращений, в образовании стероидных гормонов, в расслаблении гладких мышц и так далее.
цГМФ активирует ПК G, ФДЭ, Са 2+ -АТФазы, закрывает Са 2+ -каналы и снижает уровень Са 2+ в цитоплазме.
Ферменты
Ферменты каскадных систем катализируют:
- образование вторичных посредников гормонального сигнала;
- активацию и ингибирование других ферментов;
- превращение субстратов в продукты;
Аденилатциклаза (АЦ)
Гликопротеин с массой от 120 до 150 кДа, имеет 8 изоформ, ключевой фермент аденилатциклазной системы, с Mg 2+ катализирует образование вторичного посредника цАМФ из АТФ.
АЦ содержит 2 –SH группы, одна для взаимодействия с G-белком, другая для катализа. АЦ содержит несколько аллостерических центров: для Mg 2+ , Mn 2+ , Ca 2+ , аденозина и форсколина.
Есть во всех клетках, располагается на внутренней стороне клеточной мембраны. Активность АЦ контролируется: 1) внеклеточными регуляторами - гормонами, эйкозаноидами, биогенными аминами через G-белки; 2) внутриклеточным регулятором Са 2+ (4 Са 2+ -зависимые изоформы АЦ активируются Са 2+).
Протеинкиназа А (ПК А)
ПК А есть во всех клетках, катализируют реакцию фосфорилирования ОН- групп серина и треонина регуляторных белков и ферментов, участвует в аденилатциклазной системе, стимулируется цАМФ. ПК А состоит из 4 субъединиц: 2 регуляторных R (масса 38000 Да) и 2 каталитических С (масса 49000 Да). Регуляторные субъединицы имеют по 2 участка связывания цАМФ. Тетрамер не обладает каталитической активностью. Присоединение 4 цАМФ к 2 субъединицам R приводит к изменению их конформации и диссоциации тетрамера. При этом высвобождаются 2 активные каталитические субъединицы С, которые катализируют реакцию фосфорилирования регуляторных белков и ферментов, что изменяет их активность.
Протеинкиназа С (ПК С)
ПК С участвует в инозитолтрифосфатной системе, стимулируется Са 2+ , ДАГ и фосфатидилсерином. Имеет регуляторный и каталитический домен. ПК С катализирует реакцию фосфорилирования белков-ферментов.
Протеинкиназа G (ПК G) есть только в легких, мозжечке, гладких мышцах и тромбоцитах, участвует в гуанилатциклазной системе. ПК G содержит 2 субъединицы, стимулируется цГМФ, катализирует реакцию фосфорилирования белков-ферментов.
Фосфолипаза С (ФЛ С)
Гидролизует фосфоэфирную связь в фосфатидилинозитолах с образованием ДАГ и ИФ 3 , имеет 10 изоформ. ФЛ С регулируется через G-белки и активируется Са 2+ .
Фосфодиэстеразы (ФДЭ)
ФДЭ превращает цАМФ и цГМФ в АМФ и ГМФ, инактивируя аденилатциклазную и гуанилатциклазную систему. ФДЭ активируется Са 2+ , 4Са 2+ -кальмодулином, цГМФ.
NO-синтаза – это сложный фермент, представляющий собой димер, к каждой из субъединиц которого присоединено несколько кофакторов. NO-синтаза имеет изоформы.
Синтезировать и выделять NO способно большинство клеток организма человека и животных, однако наиболее изучены три клеточные популяции: эндотелий кровеносных сосудов, нейроны и макрофаги. По типу синтезирующей ткани NO-синтаза имеет 3 основные изоформы: нейрональную, макрофагальную и эндотелиальную (обозначаются соответственно как NO-синтаза I, II и III).
Нейрональная и эндотелиальная изоформы NO-синтазы постоянно присутствуют в клетках в небольших количествах, и синтезируют NO в физиологических концентрациях. Их активирует комплекс кальмодулин-4Са 2+ .
NO-синтаза II в макрофагах в норме отсутствует. При воздействии на макрофаги липополисахаридов микробного происхождения или цитокинов они синтезируют огромное количество NO-синтазы II (в 100-1000 раз больше чем NO-синтазы I и III), которая производит NO в токсических концентрациях. Глюкокортикоиды (гидрокортизон, кортизол), известные своей противовоспалительной активностью, ингибируют экспрессию NO-синтазы в клетках.
Действие NO
NO - низкомолекулярный газ, легко проникает через клеточные мембраны и компоненты межклеточного вещества, обладает высокой реакционной способностью, время его полураспада в среднем не более 5 с, расстояние возможной диффузии небольшое, в среднем 30 мкм.
В физиологических концентрациях NO оказывает мощное сосудорасширяющее действие :
· Эндотелий постоянно продуцирует небольшие количества NO.
· При различных воздействиях – механических (например, при усилении тока или пульсации крови), химических (липополисахариды бактерий, цитокины лимфоцитов и кровяных пластинок и т.д.) – синтез NO в эндотелиальных клетках значительно повышается.
· NO из эндотелия диффундирует к соседним гладкомышечным клеткам стенки сосуда, активирует в них гуанилатциклазу, которая синтезирует через 5с цГМФ.
· цГМФ приводит к снижению уровня ионов кальция в цитозоле клеток и ослаблению связи между миозином и актином, что и позволяет клеткам через 10 с расслабляться.
На этом принципе действует препарат нитроглицерин. При расщеплении нитроглицерина образуется NO, приводящий к расширению сосудов сердца и снимающий в результате этого чувство боли.
NO регулирует просвет мозговых сосудов. Активация нейронов какой-либо области мозга приводит к возбуждению нейронов, содержащих NO-синтазу, и/или астроцитов, в которых также может индуцироваться синтез NO, и выделяющийся из клеток газ приводит к локальному расширению сосудов в области возбуждения.
NO участвует в развитии септического шока, когда большое количество микроорганизмов, циркулирующих в крови, резко активируют синтез NO в эндотелии, что приводит к длительному и сильному расширению мелких кровеносных сосудов и как следствие – значительному снижению артериального давления, с трудом поддающемуся терапевтическому воздействию.
В физиологических концентрациях NO улучшает реологические свойства крови :
NO, образующийся в эндотелии, препятствует прилипанию лейкоцитов и кровяных пластинок к эндотелию и также снижает агрегацию последних.
NO может выступать в роли антиростового фактора, препятствующего пролиферации гладкомышечных клеток стенки сосудов, важного звена в патогенезе атеросклероза.
В больших концентрациях NO оказывает на клетки (бактериальные, раковые и т.д) цитостатическое и цитолитическое действие следующим образом:
· при взаимодействии NO с радикальным супероксид анионом образуется пероксинитрит (ONOO-), который является сильным токсичным окислителем;
· NO прочно связывается с геминовой группой железосодержащих ферментов и ингибирует их (ингибирование митохондриальных ферментов окислительного фосфорилирования блокирует синтез АТФ, ингибирование ферментов репликации ДНК способствуют накоплению в ДНК повреждений).
· NO и пероксинитрит могут непосредственно повреждать ДНК, это приводит к активации защитных механизмов, в частности стимуляции фермента поли(АДФ-рибоза) синтетазы, что еще больше снижает уровень АТФ и может приводить к клеточной гибели (через апоптоз).
Похожая информация.
Быстро образуются и далее активируют эффекторные белки, которые опосредуют ответ клетки. К наиболее распространенным вторичным посредникам относятся цАМФ и другие циклические нуклеотиды , ионы кальция, оксид азота .
Концентрация вторичных посредников в цитозоле может быть повышена различными путями: активацией ферментов , которые их синтезируют, как, например в случае активации циклаз, образующих циклические формы нуклеотидов (цАМФ , цГМФ), либо путем открывания ионных каналов , позволяющих потоку ионов металлов , например, ионов кальция войти в клетку. Эти малые молекулы могут далее связывать и активировать эффекторные молекулы - протеинкиназы , ионные каналы и разнообразные другие белки.
Классификация
Вторичные посредники классифицируют по растворимости в воде и размеру молекулы
Примечания
Wikimedia Foundation . 2010 .
Смотреть что такое "Вторичные посредники" в других словарях:
Вторичные посредники (second messengers, вторичные мессенджеры) это компоненты системы передачи сигнала в клетке, малые сигнальные молекулы. Вторичные посредники являются компонентами каскадов передачи сигнала быстро образуются и далее… … Википедия
Вторичные посредники (second messengers, вторичные мессенджеры) это компоненты системы передачи сигнала в клетке, малые сигнальные молекулы. Вторичные посредники являются компонентами каскадов передачи сигнала быстро образуются и далее… … Википедия
У этого термина существуют и другие значения, см. Сигнал (значения). У этого термина существуют и другие значения, см. Трансдукция. У этого термина существуют и другие значения, см. Передача сигнала в клетке. Передача сигнала (сигнальная… … Википедия
Передача сигнала (signal transduction, сигнальная трансдукция, трансдукция, сигналинг, сигнализация, (англ. signal transduction) в молекулярной биологии термин «Передача сигнала» относится к любому процессу, при помощи которого клетка превращает … Википедия
- (signal transduction, сигнальная трансдукция, трансдукция, сигналинг, сигнализация, (англ. signal transduction) в молекулярной биологии термин «Передача сигнала» относится к любому процессу, при помощи которого клетка превращает один тип сигнала … Википедия
Передача сигнала (signal transduction, сигнальная трансдукция, трансдукция, сигналинг, сигнализация, (англ. signal transduction) в молекулярной биологии термин «Передача сигнала» относится к любому процессу, при помощи которого клетка превращает … Википедия
- (IP3) это водорастворимый вторичный посредник. IP3 образуется в результате распада мембранных фосфолипидов под действием фермента фосфолипазы С. Инозитолтрифосфат вместе с диацилглицеролом принимает участие в передаче сигнала в клетке. IP3… … Википедия
I Возбуждение активный физиологический процесс, которым некоторые виды клеток отвечают на внешнее воздействие. Способность клеток к возникновению В. называется возбудимостью. К возбудимым клеткам относятся нервные, мышечные и железистые. Все… … Медицинская энциклопедия
Каждый организм подвергается многочисленным воздействиям. Эти воздействия можно подразделить на две большие группы: витальные - непосредственно влияющие на жизнеспособность (например, смертельная травма, причиненная хищником), и сигнальные - несущие информацию о внешней среде. Очевидно, что на многие сигналы необходимо реагировать, т.е. организм должен выработать определенный биологический ответ.
Общую схему формирования биологического ответа можно представить в виде трех последовательных этапов. На первом этапе происходит восприятие сигнала конкретным рецепторным белком, имеющим высокую специфичность к данному сигналу. Обнаружив сигнал, рецептор изменяет конформацию и тем самым извещает организм о наличии воздействия. Воспринятый сигнал необходимо преобразовать и передать в преобразованном виде на соответствующие структуры. Данный этап называют трансдукцией сигнала . Как правило, его осуществляют специальные белки (белки-посредники), а также различные вспомогательные молекулы и ионы. Существуют разные механизмы трансдукции (за счет либо синтеза, либо активации белков-посредников), но в конечном итоге сигнал достигает необходимых структур и приводит к запуску третьего, последнего этапа, т.е. к непосредственной реализации биологического ответа .
Различают 2 типа биологических ответов в зависимости от скорости формирования:
В частности, процессы каскадной активации белков могут осуществляться в организме очень быстро (иногда всего лишь за тысячные доли секунды) и поэтому обусловливают быстрые биологические ответы. Между тем каскады с использованием транскрипционных факторов требуют достаточно длительных промежутков времени (нескольких минут, часов или даже дней) и в итоге приводят к медленным биологическим ответам.
Быстрые биологические ответы реализуются за счет нервной системы. Гуморальная система – система медленных биологических ответов.
Молекулярные механизмы функционирования нервной системы тесно связаны с формированием и проведением нервных импульсов.
Исходной причиной, лежащей в основе формирования импульса, является восприятие нейроном определенного сигнала. Эту функцию выполняют молекулы соответствующего рецептора, расположенные, как правило, на наружной мембране нейрона. Обнаружив сигнал, рецепторы изменяют свою конформацию и тем самым воздействуют на соседние ионные каналы, заставляя их перейти из закрытого состояния в открытое.
Механизмы такого воздействия могут быть разными. В некоторых случаях (например, в чувствительных нейронах, обеспечивающих восприятие тепловых или механических сигналов) сами рецепторы одновременно являются и ионными каналами, поэтому активация данных рецепторных белков напрямую приводит к значительной деполяризации мембраны и в результате - практически к мгновенному формированию импульса. Такие рецепторы принято называть ионотропными. Но чаще всего между рецепторами и ионными каналами функционируют достаточно сложные каскады посредников.
Наиболее распространенные варианты подобных каскадов:
Несмотря на многочисленные нюансы, эти каскады организованы по сходному молекулярному принципу. В них участвуют следующие «наборы» компонентов:
рецепторы , насквозь пронизывающие наружную мембрану;
G-белки , расположенные на внутренней стороне мембраны и активируемые в результате изменения конформации рецепторов;
Фермент, активность которого регулируется G-белками. В одном варианте каскада это аденилатциклаза , в другом - фосфолипаза С или D;
вторичные мессенджеры , т.е. небольшие регуляторные молекулы, служащие внутриклеточными переносчиками информации о сигнале. Они способствуют дальнейшей передаче и амплификации сигнала и характеризуются следующими свойствами: имеют небольшую молекулярную массу и с высокой скоростью диффундируют в цитоплазме; быстро расщепляются и быстро удаляются из цитоплазмы. К ним относится циклический аденозинмонофосфат (сокращенно - цАМФ), синтез которого обеспечивается аденилатциклазой из АТФ, находящихся в цитоплазме, а также инозитолтрифосфат и диацилглицерол, образуемые за счет активности фосфолипазы из молекулярных компонентов наружной мембраны. Появление цАМФ в цитоплазме должно быть импульсным, поэтому излишки данного вторичного мессенджера уничтожаются специальным ферментом - фосфодиэстеразой, активизируемой Са2+-зависимой протеинкиназой Нужно отметить, что появление в клетке инозитолтрифосфата приводит к выбросу Са2+ из эндоплазматической сети, и эти ионы, быстро диффундируя по всей цитоплазме, тоже становятся важными вторичными мессенджерами;
белки, активируемые под действием вторичных мессенджеров . Это особые ионные каналы , обеспечивающие начальную стадию деполяризации мембраны. Кроме того, это определенные протеинкиназы, активно участвующие в регуляции последующих процессов за счет фосфорилирования различных мембранных белков.
Активация одной единственной молекулы рецептора приводит к едва ощутимому изменению потенциала. Между тем для того, чтобы открылись натриевые каналы (а без этого импульс принципиально не может сформироваться), необходима довольно существенная деполяризация мембраны: как правило, не менее чем на 20 мВ. И если воспринятый сигнал недостаточно интенсивен, т.е. активирует слишком мало молекул рецептора, возникшее изменение не достигает необходимого порога и быстро компенсируется различными ионными насосами. В результате мембрана возвращается к первоначальному состоянию, и выработки нервного импульса не происходит.
Казалось бы, данный принцип функционирования нейронов (он получил название «все или ничего») в корне противоречит тому общеизвестному факту, что организм не только распознает наличие сигналов, но и способен оценивать их интенсивность. Однако в действительности никакого противоречия нет. Взаимодействие между сигналом и молекулами рецептора, как и любые другие молекулярные взаимодействия, строго подчиняется статистическим (т.е. вероятностным) закономерностям. Это значит, что при действии сигнала фиксированной силы существует определенная вероятность формирования импульса. Чем мощнее сигнал, тем эта вероятность выше. Соответственно, чем выше интенсивность воспринимаемого сигнала, тем чаще нейрон вырабатывает нервные импульсы. Именно это и служит оценкой интенсивности сигнала.
