Биосинтез жирных кислот, последовательность реакций. Регуляция биосинтеза. Синтез жирных кислот Реакции синтеза жирных кислот

Субстратом синтеза ВЖК является ацетил-КоА.Однако,в ходе синтеза жирных кислот (ЖК) в каждом цикле удлинения используется не сам ацетил-КоА, а его производное - малонил-КоА.

Эту реакцию катализирует фермент ацетил-КоА-карбоксилаза -ключевой фермент в мультиферментной системе синтеза ЖК. Активность фермента регулируется по типу отрицательной обратной связи. Ингибитором является продукт синтеза: ацил-КоА с длинной цепью (n=16) - пальмитоил-КоА. Активатором является цитрат. В состав небелковой части этого фермента входит витамин H (биотин).

В дальнейшем в ходе синтеза жирных кислот происходит поэтапное удлинение молекулы ацил-КоА на 2 углеродных атома за каждый этап за счет малонил-КоА, который в этом процессе удлинения теряет СО 2 .

После образования малонил-КоА основные реакции синтеза жирных кислот катализируются одним ферментом - синтетазой жирных кислот (фиксирован на мембранах эндоплазматического ретикулума). Синтетаза жирных кислот содержит 7 активных центров и АПБ (ацилпереносящий белок). Участок, связывающий малонил-КоА, содержит небелковый компонент – витамин B 3 (пантотеновую кислоту). Последовательность одного цикла реакций синтеза ВЖК прпедставлен на рис.45.

Рис.45. Реакции синтеза высших жирных кислот

После окончания цикла ацил-АПБ вступает в следующий цикл синтеза. К свободной SH-группе ацилпереносящего белка присоединяется новая молекула малонил-КоА. Затем происходит отщепление ацильного остатка, он переносится на малонильный остаток (с одновременным декарбоксилированием) и цикл реакций повторяется.

Таким образом, углеводородная цепочка будущей жирной кислоты постепенно растет (за каждый цикл – на два углеродных атома). Это происходит до момента, пока она не удлинится до 16 углеродных атомов (в случае синтеза пальмитиновой кислоты) или более (синтез других жирных кислот). Вслед за этим происходит тиолиз и образуется в готовом виде активная форма жирной кислоты – ацил-КоА.

Для нормального течения синтеза высших жирных кислот необходимы следующие условия:

1) Поступление углеводов, при окислении которых образуются необходимые субстраты и НАДФН 2 .

2) Высокий энергетический заряд клетки – высокое содержание АТФ, которое обеспечивает выход цитрата из митохондрий в цитоплазму.

Сравнительная характеристика b-окисления и синтеза высших жирных кислот:

1 . b-окисление протекает в митохондриях, а синтез жирных кислот протекает в цитоплазме на мембранах эндоплазматического ретикулума. Однако, образовавшийся в митохондриях ацетил-КоА через мембраны сам проходить не может. Поэтому существуют механизмы транспорта ацетил-КоА из митохондрий в цитоплазму с участием ферментов цикла Кребса (рис.46).

Рис.46. Механизм транспорта ацетил-КоА из митохондрий в цитоплазму.

Ключевыми ферментами ЦТК являются цитратсинтаза и изоцитратдегидрогеназа. Основные аллостерические регуляторы этих ферментов - это АТФ и АДФ. Если в клетке много АТФ, то АТФ выступает как ингибитор этих ключевых ферментов. Однако изоцитратдегидрогеназа угнетается АТФ сильнее, чем цитратсинтетаза. Это приводит к накоплению цитрата и изоцитрата в матриксе митохондрии. При накоплении цитрат выходит из митохондрии в цитоплазму. В цитоплазме есть фермент цитратлиаза. Этот фермент расщепляет цитрат на ЩУК и ацетил-КоА.

Таким образом, условием для выхода ацетил-КоА из митохондрии в цитоплазму является хорошее обеспечение клетки АТФ. Если АТФ в клетке мало, то ацетил-КоА расщепляется до СО 2 и Н 2 О.

2 . В ходе b-окисления промежуточные продукты связаны с HS-КоА, а при синтезе жирных кислот промежуточные продукты связаны с особым ацил-переносящим белком (АПБ). Это сложный белок. Его небелковая часть похожа по строению на КоА и состоит из тиоэтиламина, пантотеновой кислоты (витамин В 3) и фосфата.

3 . При b-окислении в качестве окислителя используются НАД и ФАД. При синтезе ЖК нужен восстановитель - используется НАДФ*Н 2 .

В клетке существует 2 основных источника НАДФ*Н 2 для синтеза жирных кислот:

а) пентозофосфатный путь распада углеводов;

Синтез жиров осуществляется главным образом из углеводов, поступивших в избыточном количестве и не используемых для пополнения запаса гликогена. Кроме того, в синтезе участвуют и некоторые аминокислоты. Накоплению жиров способствует и избыток пищи.

Строительным блоком для синтеза жирных кислот в цитозоле клетки служит ацетил-КоА, который в основном поступает из митохондрий. Ацетил Ко-А самостоятельно не может диффундировать в цитозоль клетки, так как митохондриальная мембрана непроницаема для него. Вначале внутримитохондриальный ацетил-КоА взаимодействует с оксалоацетатом, в результате чего образуется цитрат. Реакция катализируется ферментом цитрат-синтазой. Образовавшийся цитрат переносится через мембрану митохондрий в цитозоль при помощи специальной трикарбоксилаттранспортирующей системы.

В цитозоле цитрат реагирует с НS-КоА и АТФ, вновь распадаясь на ацетил-КоА и оксалоацетат. Эта реакция катализируется АТФ-цитрат-лиазой. Уже в цитозоле оксалоацетат при участии цитозольной малатдегидрогеназы восстанавливается до малата. Последний при помощи дикарбоксилаттранспортирующей системы возвращается в митохондриальный матрикс, где окисляется до оксалоацетата.

Имеются два типа синтазных комплексов, катализирующих биосинтез жирных кислот, оба находятся в растворимой части клетки. У бактерий, растений и низших форм животных, таких как эвглена, все индивидуальные ферменты синтазной системы находятся в виде автономных полипептидов; ацильные радикалы связаны с одним из них, получившим название «ацилпереносящий белок» (АПБ). У дрожжей, млекопитающих и птиц синтазная система представляет собой полиферментный комплекс, который нельзя разделить на компоненты, не нарушив его активности, а АПБ является частью этого комплекса. Как АПБ бактерий, так и АПБ полиферментного комплекса содержит пантотеновую кислоту в виде 4 / -фосфопантетеина. В синтетазной системе АПБ выполняет роль КоА. Синтазный комплекс, катализирующий образование жирных кислот, является димером. У животных мономеры идентичны и образованы одной полипептидной цепью, включающей 6 ферментов, катализирующих биосинтез жирных кислот, и АПБ с реакционноспособной SH-группой, принадлежащей 4 / -фосфопантетеину. В непосредственной близости от этой группы расположена другая сульфгидрильная группа, принадлежащая остатку цистеина, входящего в состав 3-кетоацил-ситазы (конденсирующего фермента), которая входит в состав другого мономера. Поскольку для проявления ситазной активности необходимо участие обеих сульфгидрильных групп, синтазный комплекс активен только в виде димера.

Первой реакций биосинтеза жирных кислот является карбоксилирование ацетил-КоА, для чего требуется бикарбонат, АТФ, ионы марганца. Катализирует реакцию ацетил-КоА-карбоксилаза. Фермент относится к классу лигаз и содержит в качестве простетической группы биотин.

Реакция протекает в два этапа: I – карбоксилирование биотина с участием АТФ и II-перенос карбоксильной группы на ацетил-КоА, в результате чего образуется малонил-КоА:

Малонил-КоА переходит в комплекс с SH-АПБ при участии фермента малонил-трансацилазы. В следующей реакции происходит взаимодействие ацетил-S-АПБ и малонил-S-АПБ. Происходит выделение карбоксильной группы малонил-S-АПБ в виде СО 2 . Ацетоацетил-S-АПБ при участии НАДФ + -зависимой редуктазы восстанавливается с образованием b-гидроксибутирил-S-АПБ. Далее реакция гидратации b-гидроксибутирил-S-АПБ приводит к образованию кротонил-b-гидроксибутирил-S-АПБ, который восстанавливается НАДФ + -зависимой редуктазой с образованием бутирил-S-АПБ. Далее рассмотренный цикл реакций повторяется: полученный бутирил-S-АПБ реагирует с другой молекулой малонил-S-АПБ с выделением молекулы СО 2 (рис. 42).

Рис. 42. Биосинтез жирных кислот

В случае синтеза пальмитиновой кислоты (С 16) необходимо повторение шести реакций, началом каждого из циклов будет присоединение молекулы малонил-S-АПБ к карбоксильному концу синтезируемой цепи жирной кислоты. Таким образом, присоединяя одну молекулу малонил-S-АПБ, углеродная цепь синтезируемой пальмитиновой кислоты увеличивается на два углеродных атома.

По сравнению с гликогеном жиры представляют более компактную форму хранения энергии, поскольку они менее окислены и гидратированы. При этом количество энергии, резервированное в виде нейтральных липидов в жировых клетках, ничем не ограничивается в отличие от гликогена. Центральным процессов в липогенеза является синтез жирных кислот, поскольку они входят в состав практически всех групп липидов. Кроме того, следует помнить, что основным источником энергии в жирах, способным трансформироваться в химическую энергию молекул АТФ, являются процессы окислительных превращений именно жирных кислот.

Общая характеристика биосинтеза жирных кислот :

1.Жирные кислоты могут синтезироваться из углеводов пищи через пируват или из аминокислот (при их избыточном поступлении) и накапливаются в виде триацилглицеролов

2. Основное место синтеза – печень . Кроме того, жирные кислоты синтезируются во многих тканях: почки, мозг, молочная железа, жировая ткань.

3.Ферменты синтеза локализованы в цитозоле клеток в отличие от ферментов окисления жирных кислот, которые находятся в митохондриях.

4.Синтез жирных кислот происходит из ацетил-КоА .

5.Для синтеза жирных кислот необходимы НАДФН, АТФ, Mn 2+ , биотин и СО 2 .

Синтез жирных кислот происходит в 3 этапа .

1) транспорт ацетил-КоА из митохондрий в цитозоль; 2) образование малонил-КоА; 3) удлинение жирной кислоты на 2 атома углерода за счет малонил-КоА до образования пальмитиновой кислоты.

1.Транспорт ацетил-КоА из митохондрий в цитозоль осуществляется с помощью цитратного челночного механизма (рис.13.5)

Рис. 10.5. Упрощенная схема цитратного челночного механизма и образования НАДФН

1.1. Цитратсинтаза катализирует реакцию взаимодействия ЩУК и ацетил-КоА с образованием цитрата

1.2. Цитрат траспортируется в цитозоль с помощью специфической транспортной системы.

1.3. В цитозоле цитрат взаимодействует с HS-KoA и под действием цитратлиазы и АТФ образуется ацетил-КоА и ЩУК.

1.4. ЩУК может вернуться в митохондрии с помощью транслоказы, но чаще восстанавливается до малата под действием НАД + -зависимой малатдегидрогеназы.

1.5. Малат декарбоксилируется НАДФ-зависимой малатдегидрогеназой (малик-фермент ): Образующийся НАДФН+Н + (50% потребности) используется для синтеза жирных кислот. Кроме этого генераторами НАДФН+Н + (50%) являются пентозофосфатный путь и изоцитратдегидрогеназа.

1.6.Пируват транспортируетсяв митохондрии и под действием пируваткарбоксилазы образуется ЩУК.

2.Образование малонил-КоА. Ацетил-КоА карбоксилируется под действием ацетил-КоА-карбоксилазы . Это АТФ-зависимая реакция, для которой необходим витамин Н (биотин) и СО 2.

Эта реакция лимитирует скорость всего процесса синтеза жирных кислот: активаторы – цитрат и инсулин, ингибитор - синтезированная жирная кислота и глюкагон.

3.Удлинение жирной кислоты . Процесс протекает при участии мультиферментного синтазного комплекса . Он состоит из двух полипептидных цепей . Каждая полипептидная цепь содержит по 6 ферментов синтеза жирных кислот (трансацилаза, кетоацил-синтаза, кетоацил-редуктаза, гидратаза, еноил-редуктаза, тиоэстераза) . Ферменты связаны между собой ковалентными связями. Ацилпереносящий белок (АПБ) является также частью полипептидной цепи, но это не фермент. Его функция связана только с переносом ацильных радикалов . В процессе синтеза важную роль играют SH-группы. Одна из них принадлежит 4-фосфопантетеину, входящему в состав АПБ и вторая - цистеину фермента кетоацил-синтазы. Первую называют центральной , а вторую периферической SH-группой.

Образование малонил-КоА

Первая реакция синтеза ЖК -- превращение ацетил-КоА в малонил-КоА. Это регуляторная реакция в синтезе ЖК катализируется ацетил-КоА-карбоксилазой.

Ацетил-КоА-карбоксилаза состоит из нескольких субъединиц, содержащих биотин.

Реакция протекает в 2 стадии:

• 1) СО 2 + биотин + АТФ > биотин-СООН + АДФ + Фн
• 2) ацетил-КоА + биотин-СООН > малонил-КоА + биотин

Ацетил-КоА-карбоксилаза регулируется несколькими способами:

• 1) Ассоциация/диссоциация комплексов субъединиц фермента. В неактивной форме ацетил-КоА-карбоксилаза представляет собой комплексы, состоящих из 4 субъединиц. Цитрат стимулирует объединение комплексов, в результате чего активность фермента увеличивается. Пальмитоил-КоА вызывает диссоциацию комплексов и снижение активности фермента;
• 2) Фосфорилирование/дефосфорилирование ацетил-КоА-карбоксилазы. Глюкагон или адреналин через аденилатциклазную систему стимулируют фосфорилирование субъединиц ацетил-КоА карбоксилазы, что приводит к ее инактивации. Инсулин активирует фосфопротеинфосфатазу, ацетил-КоА карбоксилаза дефосфорилируется. Затем под действием цитрата происходит полимеризация протомеров фермента, и он становится активным;
• 3) Длительное потребление богатой углеводами и бедной липидами пищи приводит к увеличению секреции инсулина, который индукцирует синтез ацетил-КоА-карбоксилазы, пальмитатсинтазы, цитратлиазы, изоцитратдегидрогеназы и ускоряет синтез ЖК и ТГ. Голодание или богатая жирами пища приводит к снижению синтеза ферментов и, соответственно, ЖК и ТГ.

Образование пальмитиновой кислоты

После образования малонил-КоА синтез пальмитиновой кислоты продолжается на мультиферментном комплексе -- синтазе жирных кислот (пальмитоилсинтетазе) .

Пальмитоилсинтаза - это димер, состоящий из двух идентичных полипептидных цепей. Каждая цепь имеет 7 активных центров и ацилпереносящий белок (АПБ). В каждой цепи есть 2 SH-гpyппы: одна SH-гpyппa принадлежит цистеину, другая -- остатку фосфопантетеиновой кислоты. SH-группа цистеина одного мономера расположена рядом с SH-группой 4-фосфопантетеината другого протомера. Таким образом, протомеры фермента расположены «голова к хвосту». Хотя каждый мономер содержит все каталитические центры, функционально активен комплекс из 2 протомеров. Поэтому реально синтезируются одновременно 2 ЖК.

Этот комплекс последовательно удлиняет радикал ЖК на 2 атома С, донором которых служит малонил-КоА.

Реакции синтеза пальмитиновой кислоты

• 1) Перенос ацетила с КоА на SH-группу цистеина ацетилтрансацилазным центром;
• 2) Перенос малонила с КоА на SH-группу АПБ малонилтрансацилазным центром;
• 3) Кетоацилсинтазным центром ацетильная группа конденсируется с малонильной с образованием кетоацила и выделением СО 2 .
• 4) Кетоацил восстанавливается кетоацил-редуктазой до оксиацила;
• 5) Оксиацил дегидратируется гидратазой в еноил;
• 6) Еноил восстанавливается еноилредуктазой до ацила.

В результате первого цикла реакций образуется ацил с 4 атомами С (бутирил). Далее бутирил переносится из позиции 2 в позицию 1 (где находился ацетил в начале первого цикла реакций). Затем бутирил подвергается тем же превращениям и удлиняется на 2 атома С (от малонил-КоА).

Аналогичные циклы реакций повторяются до тех пор, пока не образуется радикал пальмитиновой кислоты, который под действием тиоэстеразного центра гидролитически отделяется от ферментного комплекса, превращаясь в свободную пальмитиновую кислоту.

Суммарное уравнение синтеза пальмитиновой кислоты из ацетил-КоА и малонил-КоА имеет следующий вид:

CH 3 -CO-SKoA + 7 HOOC-CH 2 -CO-SKoA + 14 НАДФН 2 > C 15 H 31 COOH + 7 СО 2 + 6

Н 2 О + 8 HSKoA + 14 НАДФ +

Синтез пальмитиновой кислоты (С16) из Ацетил-КоА.

1) Протекает в цитоплазме клеток печени и жировой ткани.

2) Значение: для синтеза жиров и фосфолипидов.

3) Протекает после приема пищи (в абсорбтивный период).

4) Образуется из ацетил-КоА, полученного из глюкозы (гликолиз → ОДПВК → Ацетил-КоА).

5) В процессе последовательно повторяются 4 реакции:

конденсация → восстановление → дегидратация → восстановление.

В конце каждого цикла ЖК удлиняется на 2 углеродных атома .

Донор 2С – малонил-КоА.

6) В двух реакциях восстановления принимает участие НАДФН+Н + (50% поступает из ПФП, 50% - от МАЛИК-фермента).

7) Только первая реакция протекает непосредственно в цитоплазме (регуляторная).

Остальные 4 циклических – на специальном пальмитатсинтазном комплексе (синтез только пальмитиновой кислоты)

8) Регуляторный фермент функционирует в цитоплазме – Ацетил-КоА-карбоксилаза (АТФ, вит. Н, биотин, IV класс).

Строение пальмитатсинтазного комплекса

Пальмитатсинтаза – фермент, состоящий из 2 субъединиц.

Каждая состоит из одной ппц, на которой есть 7 активных центров.

Каждый активный центр катализирует свою реакцию.

В каждой ппц находится ацилпереносящий белок (АПБ), на котором проходит синтез (содержит фосфопантетонат).

В каждой субъединице есть HS-группа. В одной HS-группа принадлежит цистеину, в другой – фосфопантотеновой кислоте.

Механизм

1) Ацетил-Коа, полученный из углеводов, не может выйти в цитоплазму, где протекает синтез ЖК. Он выходит через первую реакцию ЦТК – образование цитрата.

2) В цитоплазме цитрат распадается на Ацетил-Коа и оксалоацетат.

3) Оксалоацетат → малат (реакция ЦТК в обратном направлении).

4) Малат → пируват, который используется в ОДПВК.

5) Ацетил-КоА → синтез ЖК.

6) Ацетил-КоА под действием ацетил-КоА-карбоксилазы превращается в малонил-КоА.

Активирование фермента ацетил-КоА-карбоксилазы :

а) путем усиления синтеза субъединиц под действием инсулина – три тетрамера синтезируются отдельно

б) под действием цитрата три тетрамера объединяются, и фермент активируется

в) в период голодания глюкагон ингибирует фермент (путем фосфорилирования), синтез жиров не происходит

7) один ацетил КоА из цитоплазмы перемещается на HS-группу (от цистеина) пальмитат-синтазы; один малонил-КоА – на HS-группу второй субъединицы. Далее на пальмитат синтазе происходят:

8) их конденсация (ацетил КоА и малонил-КоА)

9) восстановление (донор – НАДФН+Н + из ПФП)

10) дегидротация

11) восстановление (донор – НАДФН+Н + от МАЛИК-фермента).

В результате ацильный радикал увеличивается на 2 атома углерода.

Мобилизация жиров

При голодании или длительной физической нагрузке выделяется глюкагон или адреналин. Они активируют в жировой ткани ТАГ-липазу, которая находится в адипоцитах и называется тканевой липазой (гормончувствительная). Она расщепляет жиры в жировой ткани на глицерол и ЖК. Глицерол идет в печень на глюконеогенез. ЖК поступают в кровь, связываются с альбумином и поступают к органам и тканям, используются как источник энергии (всеми органами, кроме мозга , который использует глюкозу и кетоновые тела при голодании или длительной физической нагрузке).

Для сердечной мышцы ЖК – основной источник энергии.

β-окисление

β-окисление – процесс расщепления ЖК с целью извлечения энергии.

1) Специфический путь катаболизма ЖК до ацетил-КоА.

2) Протекает в митохондриях.

3) Включает 4 повторяющиеся реакции (т.е. условно циклический):

окисление → гидратация → окисление → расщепление.

4) В конце каждого цикла ЖК укорачивается на 2 углеродных атома в виде ацетил-КоА (поступающий в ЦТК).

5) 1 и 3 реакции – реакции окисления, связаны с ЦПЭ.

6) Принимают участие вит. В 2 – кофермент ФАД, вит. РР – НАД, пантотеновая кислота – HS-KoA.

Механизм переноса ЖК из цитоплазмы в митохондрию.

1. ЖК перед поступлением в митохондрию должны быть активированы.

Только активированная ЖК = ацил-КоА может транспортироваться через двойную мембрану липидов.

Переносчик – L-карнитин.

Регуляторный фермент β-окисления – карнитинацилтрансфераза-I (KAT-I).

2. КАТ-I переносит ЖК в межмембранное пространство.

3. Под действием КАТ-I ацил-КоА переносится на переносчик L-карнитин.

Образуется ацилкарнитин.

4. При помощи встроенной во внутреннюю мембрану транслоказы ацилкарнитин перемещается в митохондрию.

5. В матриксе под действием КАТ-II ЖК отщепляется от карнитина и вступает в β-окисление.

Карнитин возвращается обратно в межмембранное пространство.

Реакции β-окисления

1. Окисление: ЖК окисляется с участием ФАД (фермент ацил-КоА-ДГ) → еноил.

ФАД поступает в ЦПЭ (р/о=2)

2. Гидратация: еноил → β-гидроксиацил-КоА (фермент еноилгидратаза)

3. Окисление: β-гидроксиацил-КоА → β-кетоацил-КоА (с участием НАД, который поступает в ЦПЭ и имеет р/о=3).

4. Расщепление: β-кетоацил-КоА → ацетил-КоА (фермент тиолаза, с участием HS-KoA).

Ацетил-КоА → ЦТК → 12 АТФ.

Ацил-КоА (С-2) → следующий цикл β-окисления.

Подсчет энергии при β-окислении

На примере меристиновой кислоты (14С).

· Подсчитываем, на сколько ацетил-КоА распадается ЖК

½ n = 7 → ЦТК (12АТФ) → 84 АТФ.

· Считаем, за сколько циклов они распадается

(1/2 n)-1=6·5(2 АТФ за 1 реакцию и 3 АТФ за 3 реакцию) = 30 АТФ

· Вычитаем 1 АТФ, постраченную на активацию ЖК в цитоплазме.

Итого – 113 АТФ.

Синтез кетоновых тел

Почти весь ацетил-КоА вступает в ЦТК. Небольшая часть используется для синтеза кетоновых тел = ацетоновых тел.

Кетоновые тела – ацетоацетат, β-гидроксибутират, ацетон (при патологии).

Нормальная концентрация – 0,03-0,05 ммоль/л.

Синтезируются только в печени из ацетил-КоА, полученного при β-окислении.

Используются как источник энергии всеми органами кроме печени (нет фермента).

При длительном голодании или сахарном диабете концентрация кетоновых тел может увеличиваться в десятки раз, т.к. в этих условиях ЖК являются основным источником энергии. В этих условиях протекает интенсивное β-окисление, и весь ацетил-КоА не успевает утилизироваться в ЦТК, т.к.:

· не хватает оксалоацетата (он используется при глюконеогенезе)

· в результате β-окисления образуется много НАДН+Н+ (в 3 реакции), который ингибирует изоцитрат-ДГ.

Следовательно, ацетил-КоА идет на синтез кетоновых тел.

Т.к. кетоновые тела – кислоты, они вызывают сдвиг кислотно-щелочного равновесия. Возникает ацидоз (из-за кетонемии ).

Они не успевают утилизироваться и появляются в моче как патологический компонент → кетоурия . Также появляется запах ацетона изо рта. Это состояние называется кетоз .

Обмен холестерола

Холестерол (Хс) – одноатомный спирт, в основе которого лежит циклопентанпергидрофенантреновое кольцо.

27 углеродных атомов.

Нормальная концентрация холестерола – 3,6-6,4 ммоль/л, допускается не выше 5.

· на построение мембран (фосфолипиды:Хс=1:1)

· синтез ЖчК

· синтез стероидных гормонов (кортизол, прогестерон, альдостерон, кальцитриол, эстроген)

· в коже под действием УФ используется для синтеза витамина D3 – холекальциферола.

В организме содержится около 140 г холестерола (в основном, в печени и мозге).

Суточная потребность – 0,5-1 г.

Содержится только в продуктах животного происхождения (яйца, сливочном масле, сыр, печень).

Хс не используется как источник энергии, т.к. его кольцо не расщепляется до СО 2 и Н 2 О и не выделяется АТФ (нет фермента).

Избыток Хс не выводится, не депонируется, откладывается в стенке крупных кровеносных сосудов в виде бляшек.

В организме синтезируется 0,5-1 г Хс. Чем больше потребляется его с пищей, тем меньше синтезируется в организме (в норме).

Хс в организме синтезируется в печени (80%), кишечнике (10%), коже (5%), надпочечниках, половых железах.

Даже у вегетарианцев может быть повышен уровень холестерина, т.к. для его синтеза необходимы только углеводы.

Биосинтез холестерола

Протекает в 3 стадии:

1) в цитоплазме - до образования мевалоновой кислоты (похоже на синтез кетоновых тел)

2) в ЭПР – до сквалена

3) в ЭПР – до холестерола

Около 100 реакций.

Регуляторный фермент – β-гидроксиметилглутарил-КоА-редуктаза (ГМГ-редуктаза). Статины, понижающие уровень холестерола, ингибируют этот фермент).

Регуляция ГМГ-редуктазы:

а) Ингибируется по принципу обратной отрицательной связи избытком пищевого холестерола

б) Может увеличиваться синтез фермента (эстроген) или снижаться (холестерол и ЖчК)

в) Фермент активируется инсулином путем дефосфорилирования

г) Если фермента много, то избыток может расщепляться протеолизом

Холестерол синтезируется из ацетил-КоА, полученного из углеводов (гликолиз → ОДПВК).

Образовавшийся холестерол в печени упаковывается вместе с жиром в ЛОНП незр. ЛОНП имеет апобелок В100, поступает в кровь и после присоединения апобелков С-II и Е превращается в ЛОНП зрелый, который поступает к ЛП-липазе. ЛП-липаза удаляет из ЛОНП жиры (50%), остается ЛНП, состоящий на 50-70% из эфиров холестерола.

· снабжает холестеролом все органы и ткани

· в клетках существуют рецепторы в В100, по которым они узнают ЛНП и поглощают его. Клетки регулируют поступление холестерола путем увеличения или уменьшения количества рецепторов к В100.

При сахарном диабете может происходить гликозилирование В100 (присоединение глюкозы). Следовательно, клетки не узнают ЛНП и возникает гиперхолестеролемия.

ЛНП может проникать в сосуды (атерогенная частица).

Более 50% ЛНП возвращаются в печень, где холестерол используется на синтез ЖчК и ингибирование собственного синтеза холестерола.

Существует механизм защиты от гиперхолестеролемии:

· регуляция синтеза собственного холестерола по принципу обратной отрицательной связи

· клетки регулируют поступление холестерола путем увеличения или уменьшения количества рецепторов к В100

· функционирование ЛВП

ЛВП синтезируется в печени. Имеет дисковидную форму, содержит мало холестерола.

Функции ЛВП :

· забирает избыток холестерола из клеток и других липопротеинов

· поставляет C-II и Е другим липопротеинам

Механизм функционирования ЛВП :

ЛВП имеет апобелок А1 и ЛХАТ (фермент лецитинхолестеринацилтрансфераза).

ЛВП выходит в кровь, и к нему подходит ЛНП.

По А1 ЛНП узнаются, что в них много холестерола, и активируют ЛХАТ.

ЛХАТ отщепляет ЖК от фосфолипидов ЛВП и переносит на холестерол. Образуются эфиры холестерола.

Эфиры холестерола гидрофобны, поэтому переходят внутрь липопротеина.

ТЕМА 8

ОБМЕН ВЕЩЕСТВ: ОБМЕН БЕЛКОВ

Белки – это высокомолекулярные соединения, состоящие из α-аминокислотных остатков, которые соединены между собой пептидными связями.

Пептидные связи расположены между α-карбоксильной группой одной аминокислоты и аминогруппой другой, следующей за ней, α-аминокислоты.

Функции белков (аминокислот) :

1) пластическая (основная функция) – из аминокислот синтезируются белки мышц, тканей, гемм, карнитин, креатин, некоторые гормоны и ферменты;

2) энергетическая

а) в случае избыточного поступления в организм с пищей (>100 г)

б) при длительном голодании

Особенность:

Аминокислоты, в отличие от жиров и углеводов, не депонируются .

Количество свободных аминокислот в организме – около 35 г.

Источники белка для организма :

· белки пищи (основной источник)

· белки тканей

· синтезированные из углеводов.

Азотистый баланс

Т.к. 95% всего азота организма принадлежит аминокислотам, то о их обмене можно судить по азотистому балансу – соотношение поступающего азота и выделенного с мочой.

ü Положительный – выделяется меньше, чем поступает (у детей, беременных, в период выздоровления после болезни);

ü Отрицательный – выделяется больше, чем поступает (пожилой возраст, период длительного заболевания);

ü Азотистое равновесие – у здоровых людей.

Т.к. белки пищи – основной источник аминокислот, то говорят о «полноценности белкового питания ».

Все аминокислоты делятся на:

· заменимые (8) – Ала, Гли, Сер, Про, Глу, Глн, Асп, Асн;

· частично заменимые (2) – Арг, Гис (синтезируются медленно);

· условно заменимые (2) – Цис, Тир (могут синтезироваться при условии поступления незаменимых – Мет → Цис, Фен →Тир);

· незаменимые (8) – Вал, Иле, Лей, Лиз, Мет, Тре, Фен, Тпф.

В связи с этим выделяются белки:

ü Полноценные – содержат все незаменимые аминокислоты

ü Неполноценные – не содержат Мет и Тпф.

Переваривание белков

Особенности:

1) Белки перевариваются в желудке, тонком кишечнике

2) Ферменты – пептидазы (расщепляют пептидные связи):

а) экзопептидазы – по краям с C-N-концов

б) эндопептидазы – внутри белка

3) Ферменты желудка и поджелудочной железы вырабатываются в неактивном виде – проферменты (т.к. они бы переваривали собственные ткани)

4) Ферменты активируются частичным протеолизом (отщепление части ппц)

5) Некоторые аминокислоты подвергаются гниению в толстом кишечнике

1. В ротовой полости не перевариваются.

2. В желудке на белки действует пепсин (эндопептидаза). Он расщепляет связи, образованные аминогруппами ароматических аминокислот (Тир, Фен, Тпф).

Пепсин вырабатывается главными клетками в виде неактивного пепсиногена .

Обкладочные клетки вырабатывают соляную кислоту.

Функции HCl :

ü Создает оптимум рН для пепсина (1,5 – 2,0)

ü Активирует пепсиноген

ü Денатурирует белки (облегчает действие фермента)

ü Бактерицидное действие

Активация пепсиногена

Пепсиноген под действием HCl превращается в активный пепсин путем отщепления 42 аминокислот медленно. Затем активный пепсин быстро активирует пепсиноген (аутокаталитически ).

Таким образом, в желудке белки расщепляются на короткие пептиды, которые поступают в кишечник.

3. В кишечнике на пептиды действуют ферменты поджелудочной железы.

Активация трипсиногена, химотрипсиногена, проэластазы, прокарбоксипептидазы

В кишечнике под действием энтеропептидазы активируется трипсиноген . Затем активированный из него трипсин активирует все остальные ферменты путем частичного протеолиза (химотрипсиноген → химотрипсин , проэластаза → эластаза , прокарбоксипептидаза → карбоксипептидаза ).

Трипсин расщепляет связи, образованные карбоксильными группами Лиз или Арг.

Химотрипсин – между карбоксильными группами ароматических аминокислот.

Эластаза - связи, образованные карбоксильными группами Ала или Гли.

Карбоксипептидаза расщепляет карбоксильные связи с С-конца.

Таким образом, в кишечнике образуются короткие ди-, трипептиды.

4. Под действием ферментов кишечника они расщепляются до свободных аминокислот.

Ферменты – ди-, три-, аминопептидазы . Они не обладают видовой специфичностью.

Образовавшиеся свободные аминокислоты всасываются вторично активным транспортом с Na + (против градиента концентрации).

5. Некоторые аминокислоты подвергаются гниению.

Гниение – ферментативный процесс расщепления аминокислот до малотоксичных продуктов с выделением газов (NH 3 , СН 4 , СО 2 , меркаптан).

Значение: для поддержания жизнедеятельности микрофлоры кишечника (при гниении Тир образует токсичные продукты фенол и крезол, Тпф – индол и скатол). Токсичные продукты поступают в печень и обезвреживаются.

Катаболизм аминокислот

Основной путь – дезаминирование – ферментативный процесс отщепления аминогруппы в виде аммиака и образования безазотистой кетокислоты.

· Окислительное дезаминирование

· Неокислительное (Сер, Тре)

· Внутримолекулярное (Гис)

· Гидролитическое

Окислительное дезаминирование (основное)

А) Прямое – только для Глу, т.к. для всех остальных ферменты неактивны.

Протекает в 2 стадии:

1) Ферментативное

2) Спонтанное

В итоге образуется аммиак и α-кетоглутарат.

Функции трансаминирования :

ü Т.к. реакция обратимая, служит для синтеза заменимых аминокислот;

ü Начальный этап катаболизма (трансаминирование не является катаболизмом, т.к. количество аминокислот не меняется);

ü Для перераспределения азота в организме;

ü Участвует в малат-аспартатном челночном механизме переноса водорода в гликолизе (6 реакция).

Для определения активности АЛТ и АСТ в клинике для диагностики заболеваний сердца и печени измеряют коэффициент де Ритиса:

При 0,6 – гепатит,

1 – цирроз,

10 – инфаркт миокарда.

Декарбоксилирование аминокислот – ферментативный процесс отщепления карбоксильной группы в виде СО 2 от аминокислот.

В результате образуются биологически активные вещества – биогенные амины .

Ферменты – декарбоксилазы.

Кофермент – пиридоксальфосфат ← вит. В6.

После оказания действия биогенные амины обезвреживаются 2 путями:

1) Метилирование (добавление CH 3 ; донор - SAM);

2) Окисление с отщеплением аминогруппы в виде NH 3 (фермент MAO – моноаминоксидаза).