Определение. Таблетки - твердая дозированная ЛФ, получаемая прессованием лекарственных веществ, смеси лекарственных и вспомогательных веществ или формованием специальных масс и предназначенная для внутреннего, наружного, сублингвального или парентерального применения. При приеме внутрь таблетки запивают водой, иногда их предварительно растворяют в воде.

По способу получения таблетки подразделяют на 2 типа: прессованные (методом прессования - подавляющее большинство) и тритурационные (методом формования - 1-2%, нитроглицерин).

Первые сведения о таблетках:

1844г. - в Англии заявлен патент на получение таблеток калия гидрокарбоната методом прессования.

1846г. - наложено производство таблеток в США, Франции, Швейцарии, Германии.

1895г. - открыто первое таблеточное производство в России на заводе военно-врачебных заготовлений в Петербурге (ныне ЛПО «Прогресс»).

1900г. - первое научное исследование, посвященное таблеткам - диссертация профессора Л.Ф.Ильина.

1901г. - таблетка как дозированная ЛФ включена в Шведскую фармакопею VII.

С этого времени она официально признана во всех странах мира.

В настоящее время таблетки составляют около 80% общего объема ЛФ.

Характеристика. Круглой формы с плоской или двояковыпуклой торцевой поверхностью. Размер от 3 до 25мм в диаметре. Таблетки диаметром > 25 мм называются брикетами. Таблетки диметром > 9мм имеют одну или 2 + риски для деления на 2 или 4 части, чтобы варьировать дозировку лекарственного вещества. Масса таблеток от 0,05 до 0,6г определяется дозировкой лекарственного вещества.

Назначение:

• 1) перорально, всасывается слизистой оболочкой желудка или кишечника;
• 2) сублингвально - всасывается слизистой оболочкой полости рта;
• 3) асептически приготовленные и используемые для получения инъекционных растворов или применяемые для имплантации;
• 4) используемые для приготовления растворов для полосканий, спринцеваний и др.;
• 5) прессованные уретральные, вагинальные и ректальные ЛФ.

Как и другие ЛФ, таблетки имеют свои (+) и (-) стороны. К ним (+) качествам таблеткам относятся:

а) полная механизация процесса изготовления, обеспечивающая высокую производительность, чистоту и гигиеничность таблеток;

б) точность дозирования лекарственных веществ;

в) портативность таблеток, позволяющая быстро отпустить необходимые большому ЛП и облегчающая работу аптек по транспортировке и хранению;

г) длительная сохранность лекарственных веществ в спрессованном состоянии;

д) маскировка неприятных органолептических свойств (вкус, запах). Это достигается наложением оболочек из сахара; какао; шоколада;

е) возможность сочетания лекарственных веществ, несовместимых по их физико-химическим свойствам в др. формах;

ж) локализация действия ЛП. Это свойство достигается путем нанесения оболочек специального состава, растворимых в кислой (желудок) или в щелочной (кишечник) среде;

з) пролонгирование действие лекарственных веществ;

и) регулирование последовательного всасывания нескольких лекарственных веществ из таблетки в определенные промежутки времени - создание многослойных таблеток;

к) предупреждение ошибок при отпуске и приеме лекарств, достигаемое выпрессовыванием на таблетке надписей.

Наряду с этим таблетки не свободны и от некоторых (вполне устранимых) недостатков:

а) при хранении таблетки могут терять свою распадаемость и цементироваться или, наоборот, разрушаться;

б) с таблетками в организм вводятся вещества, не имеющие терапевтические ценности, иногда вызывающие некоторые побочные явления (например, тальк раздражает слизистую);

в) отдельные ЛП (NaBr и KBr) образуют в зоне растворения высококонцентрированные растворы, которые могут вызывать сильное раздражение слизистых оболочек. Недостаток этот устраним, такие таблетки перед приемом измельчают и растворяют в определенном количестве воды;

г) не все больные, особенно дети, могут свободно проглатывать таблетки.

Основные требования к таблеткам и теоретические основы таблетирования.

К таблеткам предъявляются 3 основные требования:

• 1) точность дозирования - однородность (равномерность) распределения действующего вещества в таблетке; а также правильность веса таблетки;
• 2) механическая прочность. Твердость, ломкость, хрупкость характеризуют качество таблеток. Таблетки должны обладать достаточной прочностью, чтобы оставаться неповрежденными при механических воздействиях в процессе упаковки, транспортировки и хранения.
• 3) Распадаемость - способность распадаться или растворяться в сроки, регламентируемые НТД.

Точность дозирования. Зависит от многих условий. Во-первых, от однородности таблетируемой массы, которая обеспечивается при тщательном перемешивании лекарственных и вспомогательных веществ и равномерном распределении их в общей массе. Если масса состоит из частиц разного размера (разной массы), то при встряхивании загрузочной воронки смесь расслаивается: крупные частицы остаются сверху, мелкие опускаются вниз. Расслаивание вызывает изменение массы таблеток. Говоря об однородности материала, имеют в виду также однородность его по форме частичек. Очевидно, что частички, имеющие разное пространственное очертание при одной и той же массе, будут размещаться в матричном гнезде с разной компактностью, что также отразится на массе таблеток.

Во-вторых! Точность дозирования зависит от быстроты и безотказности заполнение матричного гнезда. Если за короткое время пребывания воронки над матричным отверстием высыпается меньше материала, чем может принять матричное гнездо, таблетки всегда будут меньшей массы. Каким образом можно избежать всех этих неприятностей?! Различие формы, соответственно, массы частиц, отсюда их расслаивание и поступление в матрицу таблеточной машины с разной скоростью? Прибегая к гранулированию!

Гранулирование - процесс превращения порошкообразного материала в частицы (зерна) определенной величины. Невозможно добиться абсолютной однородности гранул, однако, варьируя соотношение фракций гранулята, можно установить оптимальный состав.

Гранулирование улучшает сыпучесть, обеспечивает равномерную скорость поступления в матричное гнездо строго определенного количества таблетируемой массы.

Механическая прочность. Ее обуславливает взаимосцепляемость частиц. Какие же силы обеспечивают сцепление частиц при таблетировании? Каков механизм превращения сыпучего материала, состоящего из отдельных, не связанных между собой частиц, в твердое тело - таблетку? В начале процесса прессование таблетируемая масса уплотняется, происходит более тесное сближение частиц и создаются условия для проявления сил межмолекулярного и электростатического взаимодействия. Силы межмолекулярного взаимодействия проявляются при сближении частиц на расстоянии 10 -6 - 10 -7 см. На первой стадии прессования материала происходит сближение и уплотнение частиц материал за счет смещения частиц относительно друг друга заполнение пустот.

На второй стадии с увеличением давления прессования происходит интенсивное уплотнение материала за счет заполнения пустот и различных видов деформаций, которые способствуют более компактной упаковке частиц. Деформация, которая происходит за счет упругости материала, помогает частицам взаимно вклиниваться, что увеличивает контактную поверхность. Этому же способствует и деформация, происходящая за счет пластических свойств материала, которая заставляет частицы изменять свою форму и плотнее прилегать друг к другу. На второй стадии прессования и сыпучего материала образуется компактное пористое тело, обладающее достаточной механической прочностью.

И, наконец, на третьей стадии прессования происходит объемное сжатие образовавшегося компактного тела.

Механическая прочность зависит от примененного давления, однако, весьма существенно как будет развиваться давление при прессовании. Давление называется жестким, если оно возникнет внезапно - в ударных таблеточных машинах. Поверхность таблетки под ударом пуансонов сильно разогревается (переход механической энергии в тепловую), вследствие чего вещества сплавляются и образуют сплошной цементирующий слой.

Давление называется прогрессивным, если оно нарастает постепенно - в ротационных таблеточных машинах. Прогрессивное давление дает лучшие результаты, поскольку обеспечивает боле длительное воздействие давления на таблетируемую массу. Чем оно длительнее, тем полнее из массы будет удален воздух, который потом, после снятия давления, расширяясь, не сможет оказать разрушающее влияние на таблетки. Кроме того, значительно ослабляется разогревание таблетки у поверхности, что исключает вредное влияние его на вещества, входящие в состав таблетки.

Однако применение высокого давления при прессовании может (-) влиять на качество таблеток и способствовать износу таблеточных машин. Высокое давление можно компенсировать прибавлением веществ, обладающих большим дипольным моментом и обеспечивающих сцепляемость частиц при сравнительно небольших давлениях. Вода, обладая достаточным дипольным моментом, являясь «мостиком» между ними.

Связыванию частиц трудно растворимых и нерастворимых ЛП вода будет препятствовать. В таких случаях требуется добавление веществ с более высокой силой сцепления (растворы крахмала, желатина и др.). И опять прибегают к гранулированию, чтобы с его помощью в таблетируемую массу вводить связывающие вещества, которые повышают пластичность лекарственных веществ, и проявляется свойство, называемое адгезией, которая обуславливает прилипание частиц друг к другу.

Распадаемость. Слишком высокая прочность таблетки влияет на ее распадаемость: время распадаемости возрастает, что (-) сказывается на качестве таблетки. При достаточной механической прочности необходимо обеспечить хорошую распадаемость таблетки. Распадаемость зависит от многих причин: 1) от количества связывающих веществ. Таблетки должны содержать их столько, сколько необходимо для достижения требуемой прочности; 2) от давления прессования: чрезмерное давление ухудшает распадаемость таблетки; 3) от качества разрыхляющих веществ, способствующих распадаемости таблеток. По физической структуре таблетки представляют собой пористое тело; при погружении их в жидкость, последняя проникает во все капилляры, пронизывающие толщу таблетки. Если в таблетке будут иметься хорошо растворимые добавки, то они будут способствовать быстрой распадаемости ее.

Уважаемый студент!

Данная работа защищена студентом на "отлично. В интернете в свободном доступе её нет, а купить можно только у нас, она уникальна ! Сейчас Вы можете получить этот труд, отправив нам заявку и оплатив заказ!

Если же Вам нужен любой другой вариант контрольной, курсовой или иной работы, смело заказывайте его у нас. Наша команда авторов выполнит работу любой сложности своевременно и качественно.

Мы будем рады Вам помочь!

1. Введение
2. Лекарственная форма, виды классификаций лекарственных форм
3. Микрокапсулы, микрочастицы, микросферы
4. Липосомальные лекарственные формы
5. Пролонгированные лекарственные формы
   1. Спансулы
   2. Матричные таблетки типа «дурула»
   3. Полимерные лекарственные пленки
6. Лекарственные формы с регулируемой скоростью высвобождения лекарственных веществ (ТТС, ОРОС, пленки)
7. Диффузионно контролирующие мембраны и матричные системы: иммобилизированные препараты
8. Заключение
9. Литература

39 стр.

Введение

Выбор лекарственной формы, пути ее введения в организм - важная задача фармакотерапии. Неправильно выбранная лекарственная форма может стать причиной повышенной или ослабленной активности или даже полной ее неэффективности. В 54% случаев отказ больного от приема лекарства обусловлен неудобным способом введения. Это вынуждает врача расширить арсенал используемых лекарственных форм и учитывать каждую конкретную ситуацию при назначении способа введения.

Традиционные лекарственные формы (таблетки, мази, суппозитории, растворы для инъекций, порошки и др.) в настоящее время уступают место новым лекарственным формам, доставляющим лекарственные вещества в пораженный участок организма в точно регулируемых количествах.

К ним относятся микрокапсулы, иммобилизованные препараты, пролонгированные лекарственные формы, твердые дисперсные системы, терапевтические системы, а также лекарственные формы целевого назначения: липосомы, магнитоуправляемые системы и др.

Исследованиями ученых доказано, что, применяя принципиально новые средства доставки лекарственных веществ в организм человека, имеются возможности для создания совершенно новых лекарственных форм. При этом используются известные и широко применяемые лекарственные вещества..

Для фармацевтической промышленности, как и для других отраслей производства, характерна смена поколений выпускаемой продукции. За последние десятилетия среди лекарственных форм сменилось несколько поколений.

1. Традиционные лекарственные формы - это таблетки, мази, суппозитории, инъекционные растворы и другие препараты с короткой биофармацевтической фазой, их биодоступность неудовлетворительная; кроме того, они характеризуются разовым применением.
2. Пролонгированные лекарственные форм- это медленно растворяющиеся таблетки, инъекционные растворы с комплексообразователем, масляные растворы и др. Они медленно высвобождают действующие вещества и, следовательно, оказывают терапевтический эффект более длительно, создают депо препарата в организме.
3. Лекарственные формы с контролируемым высвобождением действующих веществ. Такие формы необходимы для лекарств, употребляющихся длительно (недели, месяцы, годы), что особенно важно для лечения хронических заболеваний.

Для лекарственных форм третьего поколения характерны:

Непрерывная, длительная подача ЛВ (от нескольких недель до нескольких месяцев);

Возможность выбора скорости высвобождения ЛВ;

Возможность подачи в организм минимальных количеств действующих веществ, что уменьшает их расход;

Лекарственные вещества изолированы от внутренней среды организма, что значительно снижает их побочное действие.

Лекарственные формы третьего поколения делят на две группы:

1 - системы-резервуары с программным высвобождением лекарственных веществ (С-1);

2 - системы для направленной доставки лекарственных веществ (С-2).

Системы С-1 обеспечивают стабильное снабжение организма лекарственными веществами, уменьшение их побочных эффектов, содержат определенное количество лекарственных веществ, высвобождаемых из С-1 на протяжении заданного периода времени. Это так называемые системы-резервуары, состоящие из 4-х основных компонентов:

Резервуар для лекарственных веществ;

Прибор для контроля за поступлением ЛВ;

Источник энергии;

Элемент связи с биологической системой - акцептором.

С-1 по механизму действия делят на системы общего действия (для перорального, трансдермального и парентерального путей введения) и на системы локального действия (для введения в глаза, матку, ректальный и внутриполостной путь введения).

С-2 - системы направленной доставка ЛВ - создают хорошие перспективы в области лекарственной терапии, связанной с направленной доставкой лекарственных веществ к заданному органу (ткани) -мишени. Данные системы позволяют значительно снизить токсичность ЛВ и экономно их расходовать (так как около 90% применяемых лекарственных средств не достигают цели), снижают побочное действие и уменьшают дозу вводимых лекарств.

С-2 - это липосомы, наночастицы, нанокапсулы. С помощью специальных систем ЛВ может быть доставлено:

В заданный орган (легкие, печень);

Специфические клетки органа (эндотелиальные клетки и органы);

В специфические структуры клетки (лизосомы, цитоплазму и т. д.).

Литература

1. ДФ Х1,т 2 ст." Растворение "
2. Кондратьева Т.С. " Технология лекарственных форм ",т 1, 1991, М
3. Мавлянджанов Ш.К., Назарова З.А. Методические рекомендации по определению биологической доступности твердых лекарственных форм. Т,1993
4. Козлова Н.Г. Высвобождение аминазина из суппозиториев //Фармация 1989,N 4.с.55-57
5. Н.И.Ларионова. Современное состояние и перспективы использования в медицине иммобиллизированных физиологически активных вешеств белковой природы.Хим.фарм.журнал,1980,-N4.
6. Тенцова А.И.,Добротоворский А.И. Твёрдые дисперсные системы в фармации.//Фармация.-1981,N2,-с.65-68.
7. Давиденко Т.И. и др. Совместная иммобиллизация террилитина и торфона //Хим.фарм.журн. 1998,N-1,с.54-56.
8. Тенцова А.И. Изучение механизма высвобождения клофелина из ТДС на основа ЭЦ //Фармация -1987.-2,с.16-18.
9. Технология лекарственных форм под ред.Л.А.Иванова М,1991, т.2,с.9-11.
10. Хим-фарм журнали. Платэ Н.А., Васильев А.Е. Основные принципы создания лекарственных полимеров и макромолекулярных терапевтических систем (обзор). Хим.фак.МГУ и инт. по БИХС по разработке ГЛС, Москва. М,1980,Т. ХIV,N7,с.16-30.
11. Иванова А.А. Технология лекарственных форм, М.-1991.т.2,с.12-14.
12. Кобринский Г.Д. Липосомы-транспортеры лекарств. М: Знание 1989, вып. 2, серия "Медицина"
13. Антонов В.Ф. Липосомы. Применение в биологии и медицине. М.-1985.
14. Эргашева М.Ж.,Темиров Б.С., Аминов С.Н. Изучение трансдермального переноса в составе липосом\\ Киме ва фармация.- 1993.-N6.- с.22-25
15. Акрамова Г.С. и др. Вопросы стабилизации липосомальных препаратов с антидиабетическим действием // Кимё ва фармация.-1993.-N6.-с. 45-47
16. Кивман Г.Я., Гуляев А.Е. " Преимущество липосомальных форм химиотерапевтических препаратов, перед обычными в действий на бактерии локализованные внутриклеточно // Хим. Фарм. журн.- 1992.- N6.- с.4-8.
17. Чуешов В.И., Чернов М.Ю. и др. Получение липосом с различным лекарственными веществами и изучение их стабильности //Фармацевтический журн.- 1991.- N3.- с.68-71.
18. Грядунова Г.А.,Козлова Л.М.,Литвинова Т.Ш. Руководство к практическим занятиям по заводской технологии лекарственных форм.-.:Медицина,1986,с.64-71.
19. Махкамов С.М.,Усуббаев М.У.,Нуритдинова А.И. Руководство к лабораторным занятиям по технологии лекарственных форм.-Т.Медицина,1989,с.223-231.
20. Берсенова Е.Л. Изучение свойства микрокапсул жирорастворимых витаминов.-Хим.фармац.журн.,1977,N-2,с.131-134.
21. Донцова Г.И.,Воронкова А.И.,Берсенова Е.Л.,Сурикова И.Г. и др. Разработка технологии микрокапсулирования масляных растворов жирорастворимых витаминов.-Хим.фармац.журн,1977,N-4,с.111-115.

1. Виды действия лекарственных веществ.

2 .Противопаркинсонические лс.

Вопрос 1.

Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; детский возраст (до 12 лет). Вопрос 2.

Применение вещества Допамин

Противопоказания

Применение вещества Натрия хлорид

Противопоказания

Побочные действия вещества Натрия хлорид

Вопрос 3.

Вопрос 1.

Вопрос 2.

Вопрос 3.

3.Иммуномодуляторы, интерфероны, иммунные препараты.

Вопрос 1. Слабитаельные средства

Вопрос 2. Антигипертензивные препараты, влияющие на раас (Эналаприл, Каптоприл, Лозартан).

Вопрос 3. Этиловый спирт. Тетурам.

Вопрос 1. Вегетативная нервная система.

Вопрос 2 опиоидные лекарства

Вопрос 3. Антикоагулянты. Гепарин.

1 Группа макролидов

I. Средства, влияющие преимущественно на сократительную активность мио­метрия

II. Средства, повышающие преимущественно тонус миометрия

III. Средства, понижающие тонус шейки матки

I. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных патогенными грибами

1.Диуретики, оказывающие прямое влияние на функцию эпителия почечных канальцев

2.Средства, действующие на толстый сегмент восходящей части петли Генле («петлевые» диуретики)

3.Средства, действующие в основном на начальную часть дистальных почечных канальцев

5.Средства, действующие на протяжении всех почечных канальцев (в прокси­мальных канальцах, нисходящей петле Генле, собирательных трубках)

15.9. Средства, способствующие растворению желчных камней (холелитолитические средства)

1. Стимуляция функции периферических желез - применение препаратов:

2. Подавление функции периферических желез:

Вопрос 1. Вяжущие средства. Классификация. Понятие о вяжущем, раздражающем, прижигающем действии. Механизм действия, показания к применению. Адсорбирующие, обволакивающие, мягчительные средства.

3. Полярные (водорастворимые-4-5 гидроксильных групп)

II. Сг с 6-членным лактоновым кольцом «бафадиенолиды»:

3. Положительный батмотропный эффект - увеличение возбудимости! миокарда

4. Отрицательный дромотропный эффект - прямое угнетающее влияние на проводимость в атриовентрикулярном узле - от синусового узла («водителя ритма») к рабочему миокарду.

Вопрос 3. Антисептические и дезинфицирующие средства. Требования, предъявляемые к антисептическим и дезинфицирующим средствам. Классификация, механизмы действия, практическое применение.

1. Требования к антисептическим и дезинфицирующим средствам:

3. Характеристики

1. Абсолютная и относительная передозировка лекарственных препаратов. Причины, меры предупреждения и коррекции. Понятие о антидотах и комплексонах.

2. Фенотиазиновые нейролептики. Сравн. Характеристика, показания, побочные действия.

3. Антикоагулянты непрямого действия. Фармакокинетика и фармакодинамика. Принципы дозирования и контроля за терапией антикоагулянтами.

1.Отравления, виды, помощь, примеры отравлений.

2.Нейролептики

3.Гемостатики, классификация, механизм, показания, побочка.

I. Ульцерогенное действие обусловлено 2-мя механизмами

2)Рвотные средства рефлекторного и центрального действия. Механизм действия (сульфат меди, апоморфин). Противорвотные средства, механизм действия (метоклопрамид, ондасетрон). Показания к назначению.

11 Нейроэндокринные эффекты. адг, пролактина, стг, ↓ гтг (фсг и лг) и актг

2. На сердечно-сосудистую систему:

1.Мягкие лекарственные формы. Сравнительная характеристика мягких лекарственных форм.

Вопрос1. Рецепт, его структура и содержание. Правила выписывания рецептов на лекарственные средства амбулаторным больным. Формы рецептурных бланков.

Вопрос3. Антипротозойные средства - метронидазол (трихопол), трихомонацид, мономицин, тетрациклины, солюсурьмин. Классификация, механизмы действия. Показания к назначению.

Вопрос1. Принципы изыскания новых лекарственных средств, пути внедрения их в медицинскую практику

1. Жидкие лекарст венные формы. Настои,отвары,настойки,экстракты,эмульсии. Сравнительная характеристика,практическое применение.

1. Жидкие лекарственные формы: настои, отвары, настойки, экстракты, эмульсии. Сравнительная характеристика, практическое применение.

1) 1. Твердые лекарственные формы. Сравнительная оценка таблеток, драже, порошков, микрокапсулированных форм для лекарственной терапии. Имплантационные лекарственные формы.

2) Адреномиметические средства непрямого типа действия (симпатомиметики). Эфедрин гидрохлорид, механизм действия, фармакологические эффекты, показания к применению. Побочное действие.

3) Противоатеросклеротические средства, классификация. Статины, механизм действия, показания к назначению. Побочные эффекты.

1.Мягкие лекарственные формы. Сравнительная характеристика мягких лекарственных форм.

К мягким лекарственным формам относятся мази, кремы, пасты, суппозитории и пластыри.В качестве формообразующих основ используют жиры и жироподобные вещества, получаемые из нефти, синтетические полимеры.

Мази (Unguenta, Ung.) - мягкая лекарственная форма вязкой консистенции, применяемая для наружного применения и содержащая менее 25% сухих (порошковых) веществ.

Мази получают путем смешивания различных лекарственных веществ(basis) с формообразующими веществами (constituens),называемыми мазевыми основами.В качестве мазевых основ обычно используют вещества или смеси веществ,обладающие высокой мажущей способностью, хорошо смешивающиеся, но не реагирующие с лекарственными веществами и не изменяющие своих свойст под влиянием света и воздуха. Указанным требованиям в разной степени соответствуют некоторые продукты переработки нефти(вазелин,вазелиновое масло),животные жиры(жир свиной очищенный),жироподобные вещества,воски(ланолин,пчелиный воск,спермацет)и синтетические вещества. Мази, являются недозированными лек.формами, поэтому в рецептах их выписывают общим количеством. Лишь при назначении в мазях веществ для резорбтивного действия мази следует выписывать дозировано.(разовые дозы).Различают простые и сложные мази. Простые- сост. из 2-х ингредиентов: одного действующего и одного формообразующего в-ва. Сложные-входят в состав более 2-х ингредиентов.

Пасты (Pastae, Past.) –это разновидности мазей содержат не менее 25% сухих веществ, не более 60-65%, при температуре тела пасты размягчаются. Пасты длительнее мазей удерживаются на месте приложения. Благодаря большему содержанию порошкообразных веществ пасты в отличие от мазей обладают выраженными адсорбирующими и подсушивающими свойствами.

Пасты относятся к числу недозированных лекарственных форм, поэтому их выписывают общим количеством. Магистральные пасты выписывают только в развернутой форме с указанием всех ингредиентов и их количеств. Рецепт заканчивают предписанием: M.f. pasta (Misce ut fiat pasta. - Смешай, чтобы образовалась паста).

Если количество порошкообразных веществ в пасте менее 25%, добавляют один или несколько индифферентных порошков, таких, как крахмал (Amylum), цинка окись (Zinci oxydum), глина белая (Bolus alba) и др.

Свечи (суппозитории, Suppositoria,Supp.) -

дозированные лекарственные формы, твердые при комнатной температуре и расплавляющиеся или растворяющиеся при температуре тела.Различают суппозитории ректальные (свечи) - suppositoria rectalia, вагинальные - suppositoria vaginalia и палочки - bacilli (ГФХ).В качестве constituens для приготовления суппозиториев используют вещества

плотной консистенции, которые плавятся при температуре тела (не выше 37 ?С), не обладают раздражающими свойствами, плохо всасываются через слизистые оболочки, не вступают в химическое взаимодействие с лекарственными веществами.

Наиболее подходящими основами для суппозиториев являются масло какао и жир коричника японского. Кроме того, широкое применение в производстве свечей получили основы желатиноглицериновые (смесь желатины, глицерина и воды) и мыльно-глицериновые (сплав медицинского мыла и глицерина).

Лекарственные вещества в суппозиториях применяют для местного, а в ректальных суппозиториях - и для резорбтивного действия. В связи с этим при назначении в ректальных суппозиториях ядовитых и сильнодействующих веществ необходимо соблюдать такие же правила о высших дозах, как для лекарственных форм, применяемых внутрь.

Ректальные суппозитории обычно имеют форму конуса или цилиндра с заостренным концом. Масса их колеблется от 1,1 до 4,0 г1. Максимально допустимый диаметр 1,5 см. Если в рецепте масса ректальных суппозиториев не указана, то их изготавливают массой 3,0 г.

Вагинальные суппозитории по форме могут быть сферическими (шарики - globuli), яйцевидными (овули - ovula) или в виде плоского тела с закругленным концом (пессарии - pessaria) Масса вагинальных суппозиториев от 1,5 до 6,0 г. Если в рецепте масса вагинальных суппозиториев не указана, то их обычно изготовляют массой 4,0 г.

В настоящее время большинство суппозиториев выпускают в готовом виде предприятия фармацевтической промышленности.

Суппозитории, выпускаемые фармацевтической промышленностью, как и все прочие официнальные лекарственные формы, выписывают, пользуясь сокращенной формой прописи. При этом пропись начинается с указания лекарственной формы - Suppositorium... (Суппозиторий... - вин. п. ед. ч.). Далее после предлога cum (c) следуют название лекарственного вещества (в тв. п. ед. ч.) и его доза. Пропись заканчивается предписанием D.t.d.N. и сигнатурой..

Пластыри (Emplastra ) -лекарственная форма в виде пластичной массы, обладающей способностью размягчаться при температуре тела и прилипать к коже, или в виде той же массы на плоском носителе. Используют пластыри для наружного применения.

По агрегантному состоянию различают твердые и жидкие пластыри.

Твердые пластыри при комнатной температуре имеют плотную консистенцию и размягчаются при температуре тела.

Жидкие пластыри (кожные клеи) представляют собой летучие жидкости, оставляющие на коже после испарения растворителя пленку.

Большинство используемых в современной медицинской практике пластырей изготовляются фармацевтической промышленностью.

Твердые пластыри выпускают намазанными на ткань либо в виде конических и цилиндрических блоков. В зависимости от этого среди твердых пластырей следует различать намазанные и ненамазанные.

Жидкие пластыри выпускают в бутылях и флаконах. В последние годы некоторые жидкие пластыри выпускают в аэрозольных баллонах.

При выписывании пластырей пользуются сокращенной прописью. В прописях намазанных пластырей делают указание об их размерах. Ненамазанные и жидкие пластыри выписывают общим количеством (не разделенным на отдельные дозы).

2.Альфа-адреноблокаторы, классификация, механизм действия, фармакодинамика, сравительная характеристика препаратов (фентоламин, дигидроэрготоксин, ницерголин, доксазозин). Показания к применению, побочные эффекты, противопоказания.

Наличие у веществ α-адреноблокирующего эффекта легко обнаруживается по их способности уменьшать прессорное действие адреналина или извращать его. Последнее проявляется в том, что на фоне действия α-адреноблокаторов адреналин не повышает артериальное давление, а снижает его. Это связано с тем, что на фоне блока α-адренорецепторов проявляется эффект стимулирующего влияния адреналина на β-адренорецепторы сосудов, что сопровождается их расширением (снижается тонус гладких мышц). К синтетическим препаратам, блокирующим α1- и α2-адренорецепторы, относятся фентоламин и тропафен.

Фентоламин (регитин) - это производное имидазолина. Характеризуется выраженным, но кратковременным α-адреноблокирующим действием (10-15 мин при внутривенном введении). Снижает артериальное давление, что обусловлено его α-адреноблокирующим и миотропным спазмолитическим действием. Вызывает тахикардию (отчасти за счет блока пресинаптических α2-адренорецепторов). Повышает моторику желудочно-кишечного тракта, увеличивает секрецию желез желудка.

На гипергликемический эффект адреналина фентоламин почти не влияет. Из желудочно-кишечного тракта всасывается плохо. Выделяются фентоламин и его метаболиты почками.

Тропафен относится к сложным эфирам тропина. Сочетает в себе достаточно высокую α-адреноблокирующую активность и некоторые атропиноподобные свойства, в связи с чем вызывает понижение артериального давления и тахикардию. Тропафен является антагонистом α-адреномиметиков. Отличается довольно продолжительным α-адреноблокирующим действием (измеряется часами) и превосходит в этом отношении фентоламин и дигидрированные алкалоиды спорыньи.

К полусинтетическим препаратам относятся дигидрированные алкалоиды спорыньи - дигидроэрготоксин и дигидроэрготамин.

Дигидрированные алкалоиды спорыньи отличаются от естественных более выраженным α-адреноблокирующим эффектом, отсутствием стимулирующего влияния на миометрий (небеременной матки), меньшим сосудосуживающим действием и более низкой токсичностью.

В медицинской практике препараты, блокирующие α1- и α2-адренорецепторы, используют сравнительно редко. Наиболее важным эффектом а-адреноблокаторов является расширение периферических сосудов. С этим связано их применение при различных нарушениях периферического кровообращения (эндартериит, болезнь Рейно и др.), в том числе при шоке (геморрагическом, кардиогенном), для которого типичен спазм артериол. Закономерно назначение а-адреноблокаторов при феохромоцитоме1. Иногда а-адреноблокаторы применяют при гипертензивных кризах.

Рассмотренные препараты блокируют как пост-, так и пресинаптические α-адренорецепторы (α 1 и α2). Следует учитывать, что блок пресинаптических а2-адренорецепторов нарушает физиологическую ауторегуляцию высвобождения медиатора норадреналина. В результате нарушения отрицательной обратной связи происходит его избыточное высвобождение, способствующее восстановлению адренергической передачи. Последнее объясняет недостаточную стабильность блока постсинаптических α1-адренорецепторов при использовании антагонистов неизбирательного действия (блокаторов α1- и α2,-адренорецепторов). Выраженная тахикардия также является результатом повышенного высвобождения норадреналина. С этой точки зрения, для практической медицины более интересны адреноблокаторы, действующие преимущественно на постсинаптические α1-адренорецепторы. Благодаря функционирующим пресинаптическим α2-адреноре- цепторам сохраняется механизм отрицательной обратной связи и, следовательно, повышенного выделения норадреналина не происходит. При этом блок постсинаптических α1-адренорецепторов становится более длительным. Кроме того, не возникает выраженной тахикардии

К препаратам, обладающим преимущественным влиянием на постсинаптические α1-адренорецепторы, относится празозин. По α1-адреноблокирующей активности он превосходит фентоламин примерно в 10 раз. Основной эффект празозина - понижение артериального давления. Этот эффект обусловлен снижением тонуса артериальных и в меньшей степени венозных сосудов, уменьшением венозного возврата и работы сердца. Частота сердечных сокращений изменяется мало (возможна небольшая тахикардия). Имеются данные об ингибирующем влиянии празозина на фосфодиэстеразу.

Препарат эффективен при введении внутрь. Действие его наступает через 30- 60 мин и сохраняется в течение 6-8 ч.

Применяют празозин в качестве антигипертензивного средства; назначают обычно внутрь.

α1-Адреноблокаторы (тамсулозин, теразозин, альфузозин и др.) используют также при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Преимущественным действием на α1A-адренорецепторы предстательной железы обладает тамсулозин (омник ). В отличие от других α1-адреноблокаторов тамсулозин лишь в незначительной степени влияет на системную гемодинамику.

Известны следующие разновидности α1-адренорецепторов: α1Α, α1Β и α1D1. α1A-Адренорецепторы участвуют в регуляции сокращений гладких мышц предстательной железы, а α1Β - сокращений гладких мышц сосудов. Из общего числа α1-адренорецепторов в предстательной железе человека 70% относится к подтипу α1Α. Аффинитет тамсулозина к последним в 7-38 раз больше, чем к α1B-адреноре- цепторам. Блокада α1A-адренорецепторов снижает тонус гладких мышц предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части мочеиспускательного канала. Это приводит к увеличению скорости тока мочи и в целом к улучшению ее оттока из мочевого пузыря.

Тамсулозин принимают внутрь один раз в сутки. Всасывается почти полностью. Метаболизируется в печени. Выделяются препарат и метаболиты почками (лишь 10% в неизмененном виде). t1/2 = 12-19 ч. Из побочных эффектов возможны головокружение, нарушение эякуляции, головная боль, сердцебиение и др.

Из числа α1-адреноблокаторов для лечения гиперплазии предстательной железы с успехом используется доксазозин (кардура, тонокардин), действующий более продолжительно, чем другие препараты этой группы. Общая длительность действия доксазозина может превышать 36 ч. Избирательностью действия на отдельные подтипы α1-адренорецепторов не обладает.

По основной локализации гельминтов в организме человека различают кишечные и внекишечные гельминтозы, возбудителями которых могут быть круглые черви (нематоды), а также плоские черви - ленточные (цестоды) и сосальщики (трематоды).

По механизму действия противоглистные средства подразделяются на ряд групп:

1)клеточные яды

Четыреххлористый этилен

2)средства, нарушающие функцию нервно-мышечной системы у круглых червей:

Пирантела памоат,

Пиперазин и его соли,

Дитразин,

Левамизол,

Нафтамон

3)средства, парализующие нервно-мышечную систему преимущественно у плоских червей и разрушающие их покровные ткани:

Празиквантель,

Фенасал,

Битионол,

4)средства, действующие преимущественно на энергетические процессы гельминтов

Аминоакрихин,

Пирвиния памоат,

Левамизол,

Мебендазол

При нематодозе кишечника - аскаридозе - основными препаратами являются мебендазол (вермокс), пирантела памоат, левамизол (декарис).

Производное имидазола мебендазол оказывает угнетающее действие в отношении большинства круглых гельминтов (особенно активен при трихоцефалезе, аскаридозе и энтеробиозе). Подавляет утилизацию гельминтами глюкозы и парализует их. Оказывает губительное действие на яйца власоглава, аскарид и анкилостом. Всасывается из кишечника плохо (10%). Тем не менее в больших дозах может быть использован для лечения внекишечных гельминтозов - трихинеллеза и эхинококкоза. Быстро метаболизируется в печени. Метаболиты выделяются в основном почками в течение 24-48 ч. Переносится препарат хорошо. Побочные эффекты редки (иногда возникают диспепсические явления, головная боль, кожные аллергические реакции, боли в области живота и др.).

Высокой эффективностью при аскаридозе обладает левамизол (декарис) . Дегельминтизация обусловлена тем, что препарат парализует гельминтов. Связано это с деполяризацией их мышц. Кроме того, левамизол ингибирует фумаратредуктазу и таким путем нарушает метаболизм гельминтов. Однократное введение левамизола обеспечивает дегельминтизацию у 90-100% пациентов независимо от степени инфицирования. В применяемых дозах левамизол практически не вызывает побочных эффектов.

При кишечных цестодозах нашли применение празиквантель, фенасал, ами- ноакрихин

Для терапии кишечного трематодоза (метагонимоза) используют празиквантель.

Из внекишечных нематодозов наиболее распространенными являются разные филяриатозы (включая онхоцеркоз, при котором поражаются глаза, часто вплоть до слепоты).

К препаратам, губительно действующим на микрофилярии, относится дитразина цитрат (диэтилкарбамазина цитрат, лоскуран). Он хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация его в плазме крови накапливается через 3 ч. Выделяется почками в виде метаболитов и частично в неизмененном виде в течение первых 2 сут.

При инвазии круглыми гельминтами с успехом используется пирантела памоат . Он нарушает нервно-мышечную передачу, ингибирует холинэстеразу и вызывает у гельминтов спастический паралич. Плохо всасывается из пищеварительного тракта (до 50%). Наиболее часто применяется при аскаридозе, энтеробиозе и анкилостомидозе. Переносится препарат хорошо. Побочные эффекты наблюдаются редко и выражены в небольшой степени (снижение аппетита, головная боль, тошнота, диарея).

Широким спектром антигельминтного действия обладает празиквантель (билтрицид). Он высокоэффективен при кишечных цестодозах, а также при внекишечных трематодозах и цистицеркозе. По химическому строению может быть отнесен к производным пиразиноизохинолина. Нарушает обмен кальция у гельминтов, что приводит к нарушению функции мышц и параличу.

Хорошо всасывается при энтеральном введении. Быстро метаболизируется в печени. t1/2 = 60-90 мин. Метаболиты выделяются в основном почками.

Переносится препарат хорошо. Побочные эффекты выражены в небольшой степени (диспепсические явления, головная боль, головокружение и др.).

Фенасал (никлозамид) угнетает окислительное фосфорилирование у цестод и парализует их. Кроме того, он снижает устойчивость ленточных гельминтов к протеолитическим ферментам пищеварительного тракта, которые разрушают цестоды. В связи с этим препарат не рекомендуется применять при тениозе, возбудителем которого является вооруженный (свиной) цепень, так как при этом может возникнуть цистицеркоз1.

Из желудочно-кишечного тракта всасывается лишь незначительная часть введенного препарата.

Применяют фенасал при кишечных цестодозах, вызываемых широким лентецом, невооруженным (бычьим) цепнем, карликовым цепнем. При последующем приеме солевых слабительных эффективность фенасала снижается. Переносится фенасал хорошо. Серьезных побочных эффектов не вызывает. Иногда отмечаются диспепсические явления.

Твердые лекарственные формы.

К твердым лекарственным формам относятся таблетки, драже, гранулы, порошки, капсулы, карамели, карандаши, пилюли.

Таблетки (Tabulettae)

(им. п. ед. ч. – Tabuletta; род. п. ед. ч. – Tabulettae; сокращение –Tab.)

Таблетки - твердая дозируемая лекарственная форма, получаемая прессованием смеси лекарственных и вспомогательных веществ или формированием лекарственных масс и предназначенная для внутреннего, сублингвального, наружного или парентерального применения.

Первые сведения о прессовании порошков относится к середине XIX в. В 1844 г. В Англии был выдан патент на приготовление таблеток калия гидрокарбоната методом прессования. Через два года производство таблеток было налажено в США, Франции, Швейцарии и Германии. В России производство таблеток было начато в 1895 г. На заводе военно-врачебных «заготовлений» в Петербурге. Впервые таблетки как дозированная лекарственная форма были включены в Шведскую фармакопею в 1901 г. В настоящее время таблетки получили широкое распространение и составляют приблизительно 80% общего объема готовых лекарственных форм.

Правила выписывания таблеток в рецепте:

После указания «Rp.:» (Recipe – возьми ) пишут сокращенное – «Tab. » или полное - «Tabulettae » название лекарственной формы.

После названия лекарственной формы пишут латинское название лекарственного средства (с большой буквы, в родительном, реже - в винительном падеже). Исключение составляют официнальные препараты, в том числе комбинированные, которые можно выписывать как в родительном (без кавычек), так и в именительном падеже (в кавычках). Длинные или многосложные названия лекарственных средств можно переносить, используя обычные правила переноса, на следующую строку, выравнивая рецепт по правому краю.

Затем указывают дозу (в граммах, иногда в единицах действия (ЕД)) арабскими цифрами. Нельзя отделять дозу от написанного названия лекарственного препарата.

После дозы, вслед за символом N («нумеро ») указывают число доз (таблеток).

Если таблетки покрыты оболочкой, то сокращенный символ «obd. » пишут между дозой и числом доз.

Сигнатуру пишут для пациента на понятном пациенту языке с большой буквы.

Примеры рецептов

Драже (Dragee). Гранулы (Granula)

(род. п. ед. ч. – Dragee, сокращение – Dr.)

Драже – твердая дозированная лекарственная форма для внутреннего применения, получаемая путем многократного наслаивания (дражирования) лекарственных и вспомогательных веществ на сахарные гранулы (крупинки).

Драже имеют правильную шаровидную форму. Масса драже колеблется в пределах 0,1 – 0,5 г.

Драже позволяют скрыть неприятный вкус лекарственных веществ, ослабить их раздражающее действие, предохранить от влияния внешних факторов. Однако в этой лекарственной форме трудно обеспечить точность дозирования лекарственных веществ, добиться их распадаемости в требуемые сроки, быстрого высвобождения. Драже не рекомендуют детям.

Драже выписывают только по краткой прописи.

Примеры рецептов

Порошки (Pulveres)

(им. п. ед. ч. – Pulvis; род. п. ед. ч. – Pulveris; сокращение –Pulv.)

Порошки – твердая лекарственная форма для внутреннего и наружного применения, состоящая из одного или нескольких измельченных веществ и обладающая свойством сыпучести.

Классификация порошков по способу применения, составу и характеру дозирования:

По способу применения: внутренние, наружные (присыпки, нюхательные, для вдувания)

2. По составу: простые (из одного ингредиента); сложные (из двух или более ингредиентов).

3. По характеру дозирования: неразделенные (отпускаются больному в общей массе, больной самостоятельно осуществляет дозирование); разделенные (дозированные, производятся в аптеке).

4. По способу выписывания:

А) распределительный способ (лекарственные вещества, выписанные на 1 дозу; указано общее количество доз; иногда - способ упаковки). Это основной способ прописывания порошков;

Б) Разделительный способ (лекарственные вещества выписаны на все дозы, указано на сколько доз следует разделить массу). Разделительный способ применяют редко.

Различают 7 степеней измельчения порошков:

· Наимельчайший порошок (pulvis longe subtilissimus ) – 0,093±0,015 мм;

· Мельчайший порошок (pulvis subtilissimus ) - 0,09±0,015 мм;

· Мелкий порошок (pulvis subtilis ) - 0,12±0,02 мм;

· Среднемелкий порошок (pulvis modice subtilis ) - 0,195±0,021 мм;

· Среднекрупный порошок (pulvis modice grossus ) – 0,2±0,03 мм;

· Крупный порошок (pulvis grossus ) - 0,31-0,2±0,04-0,07 мм;

· Крупноизмельченный порошок (substantia grosso modo subtilitatis ) – более 2 мм.

Степень измельчения лекарственных средств при приеме внутрь в какой-то мере определяет интенсивность их растворения и всасывания; при наружном применении вещества тем лучше адсорбируют, прилипают к коже, слизистой оболочке или раневой поверхности и меньше раздражают ткани, чем больше они измельчены.

Дозирование

Дозирование осуществляется двумя способами: дозирование по массе (основной, более точный способ) и дозирование по объему (менее точный, но более производительный способ).

Порошки для наружного употребления выписываются обычно в количестве 5-100 г.

Крупноизмельченные (неразделенные) порошки имеют массу от 10-100 грамм.

Мелкие, среднемелкие или среднекрупные (разделенные) порошки имеют массу от 0,1г (0,05 г для порошков из растительного сырья) до 1 г (в среднем 0,3-0,5 г), поскольку такая масса порошка удобна для приема и изготовления. Если же доза лекарственного вещества в порошке составляет менее 0,1 г, то для увеличения массы порошка в рецептурную пропись добавляют различные индифферентные вещества (обычно сахар – Sacchari ) в дозе 0,3 г.

Правила выписывания рецептов на порошки:

При выписывании рецептов на порошки после указания «Rp.:» название лекарственной формы – Pulvis (сокращенно «Pulv. ») – не пишется! Исключение составляют порошки из растительного сырья, которые выписывают с указанием лекарственной формы и той части растения, из которой они изготовлены.

Простые порошки прописывают с использованием сокращенной формы прописи; сложные (содержащие несколько компонентов) – с использованием развернутой формы прописи, с перечислением всех компонентов, с последующим указанием на смешивание этих компонентов для получения порошка – «Misce fiat pulvis », что следует указать сокращенно «M.f.pulv .».

При прописывании дозированных (разделенных) порошков указывают число доз (например, 6 доз порошка – Da tales doses numero 6 , сокращенно D.t.d. N 6 ).

Порошки, применяемые в качестве присыпок и вдуваний, должны иметь размер частиц не более 0,1 мм. (subtilissimus – мельчайшая степень измельчения; в рецепте указывают «subtil .»). Слово «мельчайший» для простых присыпок указывается после названия лекарственного вещества, для сложных – в предписании фармацевту -M.f.pulv.subtil. (смешай, чтобы получился порошок мельчайший).

Если разделенный порошок прописывают в определенной упаковке, то в рецепте ее необходимо обозначить (in charta cerata – в вощеной бумаге; in capsulis gelatinosis – в желатиновых капсулах).

Примеры рецептов

Задание	Образец выполнения
Выписать 20,0 порошка месульфамида (стрептоцида) для нанесения на раневую поверхность кожи	Rp.: Mesulfamidi subtil. 20,0 D.S. Наносить на раневую поверхность кожи
Взять цинка окиси и талька поровну по 10,0 для присыпания пораженных участков кожи 2 раза в день	Rp.: Zinci oxydi Talci āā 10,0 M.f. pulv. subtil. D.S. Присыпать пораженные участки кожи 2 раза в день
Выписать 10 порошков метамизола натрия в вощеной бумаге (доза 0,5). Назначить внутрь по 1 порошку при головной боли.	Rp.: Metamizoli natrii 0,5 D.t.d.N.10 in charta cerata S. По 1 порошку при головной боли
Выписать 20 порошков кислоты аскорбиновой (доза 0,05). Назначить внутрь по 1 порошку 3 раза в день	Rp.:Acidi ascorbinici 0,05 Sacchari 0,3 M.f.pulv. D.t.d.N20 S. По 1 порошку 3 раза в день
Выписать 10 порошков, содержащих поровну метамизола натрия и парацетамола (доза 0,2). Назначить внутрь по 1 порошку при головной боли.	Rp.: Metamizoli natrii Paracetamoli āā 0,2 M.f. pulv. D.t.d.N10 S. По 1 порошку при головной боли

Капсулы (Capsulae)

(им. п. ед. ч. – Capsula; род. п. ед. ч. – Capsulae; сокращение – Caps. )

Капсулы (от латинского слова «capsula» - футляр, оболочка, коробочка) – дозированная лекарственная форма, состоящая из лекарственного средства, заключенного в оболочку.

Научно-техническая революция поставила перед фармацевтической технологией ряд новых теоретических и практических вопросов, решение которых позволяет качественно изменить подход к созданию лекарственных препаратов. Уже не лекарственное вещество, а препарат (с рассмотрением сложных взаимоотношений между всеми его компонентами и их совокупного влияния на эффективность биологически активного агента) стал объектом изучения и окончательной оценки. Особая роль при этом отводится лекарственной форме. Лишь те лекарственные формы могут считаться рациональными, которые способны обеспечить оптимальное действие лекарственного вещества, его биологическую доступность. К современным лекарственным формам могут быть отнесены и традиционные (например, таблетки, суппозитории, мази и др.), если они обеспечивают рациональную фармакотерапию.

Основным направлением в развитии технологии лекарственных форм является совершенствование регулируемости и направленности действия биологически активных веществ. Разработаны системы с регулируемым высвобождением действующих веществ, которые обеспечивают быстрое достижение эффекта и длительное удерживание веществ на постоянном уровне терапевтической концентрации в плазме крови. Применение лекарственных форм этого типа дает возможность уменьшить курсовую дозу, устранить раздражающее действие лекарственных веществ на желудочно-кишечный тракт, уменьшить частоту проявления побочных эффектов.

Среди пероральных лекарственных форм с регулируемым высвобождением лекарственных веществ широкое применение находят таблетки с различными покрытиями; многослойные, содержащие слои с быстрым и медленным высвобождением биологически активных ингредиентов; быстро растворяющиеся и др (см главу 9) Капсулы, микрокапсулы, микродраже, содержащие вспомогательные вещества с определен ными физико-химическими свойствами и разными оболочками, позволяют регулировать высвобождение лекарственных веществ (см. главу 11). Спансулы представляют собой твердые желатиновые капсулы, наполненные микрокапсулами или микродраже, с различной скоростью высвобождения лекарственных веществ. Обычно смешивают несколько типов микродраже и микрокапсул (от 50 до 400 штук) в определенных соотношениях и наполняют ими капсулы

В медицинскую практику входят иммобилизованные препараты, в которых лекарственное вещество физически или химически связано с твердым носителем - матрицей с целью его стабилизации или пролонгирования действия. Иммобилизация лекарственных веществ на синтетических и природных матрицах уменьшает дозы и частоту введения лекарственных препаратов, защищает ткани от их раздражающего действия Иммобилизационные препараты благодаря наличию сополимерной матрицы способны адсорбировать токсические вещества, а в ряде случаев индуцировать выработку интерферона. В настоящее время используют иммобилизованные препараты ферментов, гормонов, мукополисахаридов, железопроизводных декстранов и альбумина, -у-глобулинов, нуклеиновых кислот, интерферона и др. Иммобилизованные ферменты рассмотрены в главе 19.

В последние годы проводятся исследования по разработке твердых дисперсных систем. Они состоят из лекарственного вещества, диспергированного путем сплавления или растворения (с последующей отгонкой растворителя) в твердом носителе - матрице. Лекарственное вещество находится в них в молекулярно-дисперсном состоянии, а это приводит к значительному увеличению скорости растворения плохо растворимых веществ.

Изменяя физико-химические свойства полимеров-носителей (молекулярную массу, растворимость), можно регулировать снабжение организма лекарственными веществами.

Среди лекарственных форм с регулируемой скоростью высвобождения лекарственных веществ наибольшего внимания заслуживают так называемые терапевтические системы, которые в зависимости от способа применения принято разделять на пероральные, транедермальные и др.

Широкое распространение получила пероральная система «орос», в которой высвобождение лекарственных веществ регулируется за счет действия осмотического давления.

Система «орос» представляет собой перфорированную покрытую оболочкой таблетку, которая состоит из ядра и полупроницаемой мембраны с отверстием. Вода проникает через мембрану внутрь таблетки, растворяет лекарственное вещество, находящееся в ядре. Раствор внутри мембраны насыщается и под действием осмотического давления выходит через отверстие мембраны. Объем растворителя, поступающего через мембрану, равен объему, удаляемому через отверстие. Важным критерием является выбор полимера, используемого для изготовления мембраны, которая не только регулирует скорость высвобождения лекарственных веществ, но и обеспечивает постоянный объем растворителя в процессе растворения ядра. Мембрана должна иметь достаточную механическую прочность, быть без трещин, иметь устойчивость к действию желудочного сока. Для изготовления мембран чаще всего используют целлюлозы ацетат, проницаемость регулируют с помощью пластификаторов. Размер отверстия мембраны составляет 250-300 мкм, для его получения используют лазерную технику. Луч лазера испаряет или прожигает материал мембраны, не затрагивая содержимого ядра таблетки. Например, система «орос» содержит 85 мг индометацина. Скорость высвобождения индометацина из лекарственной формы составляет 10 мг/ч. Отмечена относительно постоянная концентрация лекарственных веществ в плазме крови в течение 18 ч. Результаты клинического применения индометацина в виде осмотической системы показали большую эффективность при остео-артритах и ревматоидных артритах по сравнению с действием таблеток индометацина. Наблюдалось снижение проявлений побочных эффектов со стороны ЦНС и желудочно-кишечного тракта.

Для проведения системной терапии все большее применение находят трансдермальные терапевтические системы (ТТС)

ТТС представляет собой удобную для применения на коже форму, содержащую лекарственные и вспомогательные вещества.

Принципом создания ТТС является регулирование скорости поступления лекарственных веществ через кожу. С точки зрения физико-химических законов диффузии, кожа рассматривается как простая мембрана. Скорость высвобождения лекарственных веществ зависит от площади поверхности участка кожи, на котором находится лекарственное вещество, и от его концентрации.

Основным условием постоянного поступления лекарственных веществ в организм является регулируемая мембраной скорость их высвобождения. Обычно ТТС состоит из 4 слоев. Наружный непроницаемый слой предотвращает действие факторов среды на стабильность и скорость высвобождения действующих веществ. Второй слой представляет резервуар, содержащий препарат. Затем следует мембрана, регулирующая скорость высвобождения лекарственных веществ. Последний липкий слой содержит небольшое количество препарата, необходимое для немедленной адсорбции и создания терапевтических концентраций в плазме крови. Чаще всего ТТС имеет круглую форму, предназначенную для накладывания за ухо, где расположен участок кожи, имеющий благоприятные условия для адсорбции лекарственных веществ. ТТС «Transderm-Nitro» и «Nitro-Dur» представляют многослойную ламинированную систему мембран толщиной 0,2 мм Наружный слой состоит из алюминизиро-ванного полиэфира, который предохраняет ТТС от попадания влаги и предотвращает испарение нитроглицерина. Резервуар содержит нитроглицерин и лактозу в вязкой силиконовой жидкости. Мембрана изготовлена из сополимера этиленвинилацетата и проницаема для нитроглицерина. Адгезивный слой представлен силиконовым каучуком. Промышленность США освоила выпуск «Transderm-Nitro» двух размеров - 10 и 20 см2. Терапевтической дозой считают высвобождение нитроглицерина, равное 0,5 мг/см2 за 24 ч. В ФРГ разработана ТТС с клонидином, обеспечивающая постепенное высвобождение препарата в течение недели и способная заменить двухразовый прием обычных таблеток клонидина по 0,5 мг и однократный прием в сутки таблеток пролонгированного действия, содержащих 0,25 мг лекарственного вещества.

Номенклатура лекарственных веществ, вводимых в ТТС, во многих странах с каждым годом расширяется. Изучается возможность использования в ТТС гормонов. Созданы ТТС, содержащие производные бен-зодиазепина, препараты сердечно-сосудистого действия (р-блокаторы), анальгетики и др.

Большие перспективы в области лекарственной терапии связывают с направленной доставкой лекарственных веществ к органу, ткани или клеткам Направленная доставка позволяет значительно снизить токсичность лекарственных веществ и экономно их расходовать, так как, по имеющимся данным, около 90% применяемых в настоящее время лекарственных средств не достигает цели. Ряд авторов предлагают разделить существующие системы доставки на три большие группы с учетом размеров носителей, механизма действия и уровня доставки препаратов (см. ниже)

Носители лекарственных веществ первого поколения (микрокапсулы, микросферы) предназначены для внутрисосудистого введения вблизи определенного органа или ткани. Микрокапсулы рассмотрены в главе 11. Микросферы представляют собой матричные системы, в которых диспергировано лекарст венное вещество. При изготовлении микрокапсул и микросфер для направленной доставки препаратов предпочтение отдается синтетическим и природным биоразрушаемым материалам, таким как поли-(D,L)-лактоза, альбумин, фибриноген. Микрокапсулы и микросферы, содержащие цисплатин, 5-фторурацил, мето-трексат, митомицин С, вошли в арсенал противоопухолевых средств. . Носители лекарственных веществ второго поколения (нанокапсулы, наносферы, липосомы) размером менее 1 мкм объединяются в одну группу и носят название коллоидных носителей. Они распределяются преимущественно в тканях, богатых клетками ретику-лоэндотелиальной системы: селезенке, печени. Нанокапсулы получают полимеризацией мицелл. При определенных условиях (температура, значение рН среды, скорость перемешивания) солюбилизирован-ный раствор лекарственного вещества взаимодействует с раствором полимеризирующего агента. Нано-частицы, диспергированные в воде, могут давать прозрачные или опалесцирующие растворы, вводимые парентерально Наибольшее внимание привлекают нанокапсулы, изготовленные из полиалкил-2-цианакри-латов и природных полимеров, желатина, декстрана, альбумина сыворотки крови Разработаны методы получения нанокапсул с фенобарбиталом, диазепамом, преднизолоном, инсулином, простагландинами.

Наносферы представляют собой липидные частицы размером, не превышающим 0,2 мкм, которые включают адсорбированное вещество. При получении наносфер обычно используют соевое масло, лецитин, пальмитиновую кислоту Разработаны наносферы с цитостатиками, кортикостероидами. Ко второму поколению можно отнести и эритроциты. Если их нагрузить лекарственными веществами, а к поверхности присоединить антитела определенной специфичности, то эритроциты будут циркулировать в организме, доставляя биологически активные вещества к органу-мишени

Высокая степень избирательности достигается при использовании липосом в качестве носителей лекарственных веществ. Липосомы - искусственно получаемые, замкнутые, сферические частицы, образованные бимолекулярными липидными слоями, чаще всего фосфолипидами, в пространстве между которыми содержится среда формирования. Благодаря особенностям структуры липосомы могут использоваться для доставки как гидрофильных (заключенных в водное пространство), так и гидрофобных (заклк)" ченных в липидные бислои) лекарственных веществ В настоящее время разработаны методы, позволяющие создавать однослойные липосомы диаметром более 1000 А и многослойные, диаметром 2-10 мкм. В зависимости от размеров, физико-химических свойств и липидного состава варьируют фармакокинетические параметры липосом: скорость клиренса лекарственного вещества с участка инъекции, а также из плазмы крови; доставка к органу-мишени; распределение в органах и тканях. Липосомы можно вводить как перо-рально, так и парентерально, при этом в большинстве случаев отмечено повышение терапевтического эффекта и пролонгирование действия лекарственных веществ, что частично обусловлено их задержкой в системе циркуляции и замедленным разрушением ферментами плазмы. Известно, что липосомы захватываются способными к фагоцитозу клетками-макрофагами, лимфоцитами, фибробластами и могут использоваться для внутриклеточной доставки веществ, которые пассивно не проникают через цитоплазматиче-скую мембрану клеток.

Изучается возможность использования липосом для доставки ферментов, хелатирующих и химиотера-певтических агентов, при применении противовоспалительных, противовирусных и белковых препаратов (инсулина). Установлен гипогликемический эффект инсулина в липосомах на белых беспородных крысах с индуцированным сахарным диабетом. Получен выраженный статистически достоверный гипогликемический эффект при однократном введении инсулина. Снижение уровня глюкозы в крови начиналось через 1 ч после введения препарата, через 4 ч достигало максимального значения; действие продолжалось в течение 24 ч.

Учитывая сведения об избирательности захвата органами ретикулоэндотелиальной системы липосом, а также лимфоидно-макрофагальный характер туберкулезных гранулем, предложено использовать для химиотерапии туберкулеза липосомальные формы противотуберкулезных препаратов.

Изучено распределение включенного в липосомы меченного по водороду 3Н-изониазида в органах ин-тактных мышей и тотально пораженных генерализованным туберкулезом.

Как видно из табл. 1.1, наблюдалось значительное увеличение накопления лекарственного вещества в органах при введении его в виде липосомальной суспензии как у интактных, так и у инфицированных животных, причем включение липосомального изониазнда тканью пораженного легкого было выше по сравнению с включением такового тканью здорового легкого. Специфическая ткань легкого при туберкулезном воспалении обладает способностью к значительному включению липосомального изониазида.

Таблица 1.1. Распределение изониазида в органах мышей, введенного внутривенно (7,5 мкг/кг) в виде раствора и в виде липосомальной суспензии

Группа животных	Орган	Средняя масса органа (мг)	Включение изомпазнда в органы,% введенной дозы на 1 г ткани
			раствор	суспензия липосом
Иитактные	Селезенка Печень Легкие		4,0 ± 0,39 0,34 ± 1,33 2,29 ±0,18	14,31 ±0,93 40,89 ±1,1 7,4 ± 0,46
С генерализованным туберкулезом	Селезенка Печень Легкие		2,07 ± 0,23 9,5 ± 2,37 3,37 ± 0,48	13,95 ± 1,5 36,3 ± 4,6 12,8 ± 1,4

Таблица 1.2. Бактерицидная активность липосомальных препаратов (введенных внутривенно) в тканях органов инфицированных мышей

Препарат	Гомогснаты органов, мм	Число колоний микобактсрий туберкулеза в гомогенатах органов
		контроль	раствор	лнпосомы
Изонназнд, 7,5 мг/кг	Легкие (0,2) Печень (2,0)
Стрептомицин, 25 мг/кг	Легкие (0,2) Селезенка (2,0)

В опытах подтвержден антибактериальный эффект липосомальных форм изониазида и стрептомицина. Из табл. 1.2 видно, что антибактериальная активность их при введении в липосомальной суспензии возрастала.

Носители лекарственных веществ третьего поколения: антитела и гликопротеиды.

Антитела - белки глобулярной фракции сыворотки крови человека и теплокровных животных, образующиеся в ответ на введение в организм различных антигенов (бактерий, вирусов, белковых токсинов и др.). Их используют наиболее часто в качестве элементов «узнавания», обеспечивающих высокий уровень избирательности действия лекарственных веществ при направленной доставке с использованием носителя (вектора), снабженного элементом «узнавания». Использование, например, ассоциации противоопухолевых лекарственных веществ с антителами обусловлено присутствием на поверхности злокачественных клеток антигенов, отсутствующих или редко встречающихся в здоровых клетках. Липосомы или нанокапсулы, содержащие противоопухолевые вещества, связывают ковалентными связями с моноклональными телами, которые затем и направляются к органу-мишени.

Подобный подход использован для повышения эффективности тромболитических препаратов за счет придания им сродства к тромбу. Последнее достигается использованием в качестве векторной молекулы фибриногена, а также поликлональных к нему антител.

Для будущих исследований большой интерес представляют гликопротеиды.

Гликопротеиды - полисахариды - белковые комплексы с ковалентной углевод-пептидной связью. Углеводная часть придает белку большую специфичность. Это своего рода векторные группы протеидов, «узнающие» участки других структур (макромолекулы, поверхности клеток). Рецепторы, взаимодействующие с гликопротеидами, локализуются в гепатоцитах, ретикулоцитах, макрофагах, фибробластах, щитовидной железе, лейкоцитах.

Носители третьего поколения открывают новые горизонты в области доставки лекарственных веществ.

Магнитоуправляемые системы могут быть использованы для транспорта и локальной доставки лекарственных веществ к органу-мишени, создания в органе лекарственного депо, обеспечивающего пролонгирование действия препарата. Необходимым этапом при разработке магнитоуправляемых систем является включение в полимерную матрицу частиц железа, хрома, углерода, марганца, кремния.

Рекомендовано в качестве ферромагнитного материала использовать суспензии карбонильного железа, ферритов магнетитовой жидкости на парафине жидком. На высвобождение лекарственных веществ существенное влияние оказывают расстояние между магнитом внешним и магнитом внутри лекарственной формы, их мощность, ориентация магнитных частиц.

Согласно прогнозу к 2000 г. можно ожидать значительного прогресса в разработке новых лекарственных форм и систем введения лекарственных веществ в организм человека. В таких системах высвобождение лекарственного вещества будет происходить путем программированного распределения (с учетом уровня вещества в крови). В наиболее перспективных системах будет осуществляться не только внешнее регулирование, но и саморегулирование на основе замкнутого цикла обращения при участии сенсоров. Принцип сенсорного регулирования может осуществляться за счет гормонов, углеводов, ферментов и т. д.

Таким образом, не только широкий ассортимент лекарственных веществ, но и многообразие их лекарственных форм позволит проводить эффективную лекарственную терапию с учетом характера заболевания и индивидуальных особенностей организма больного.