Главная > Лекарственная аллергия > Новости медицины и производства лекарственных средств. Механизмы действия лекарственных средств

Новости медицины и производства лекарственных средств. Механизмы действия лекарственных средств

В основе механизма действия ЛС, как правило, лежит их спо­собность инициировать (запускать) сложные биохимические н/или биофизические процессы, которые в конечном итоге изменяют и/или оптимизируют функциональную активность клетки-мише­ни.

Лекарственные средства могут реализовывать свое действие в отношении органов и/или клеток-мишеней путем:

Прямого химического взаимодействия;

Физико-химического взаимодействия на мембране клетки;

Действия на специализированные ферменты;

Действия на регуляторные гены;

Действия на специфические рецепторы.

Прямое химическое взаимодействие ЛC. Этот механизм дей­ствия ЛС встречается достаточно редко и может реализоваться вне клетки, например, в просвете желудка или кишечника. Суть его заключается в том, что ЛС вступает в прямую химическую реак­цию с молекулами и/или ионами, образующимися в организме в норме иди при патологическом состоянии. Примером прямого химического взаимодействия может служить химическая реакция нейтрализации соляной кислоты желудка при приеме антацидиых ЛС (см. Т. 2, с. 112).

Физико-химическое взаимодействие ЛС па мембране клетки. Од­ной из основных функций цитоплазматической мембраны являет­ся осуществление ионного обмена между цитоплазмой и внекле­точной средой. Трансмембранный ионный обмен может осуществляться в том числе и через специальные потенциалзависимые транс­мембранные ионные каналы - натриевые, калиевые, кальциевые, хлорные и т.д. Некоторые лекарства, достигая клеточной мембра­ны, взаимодействуют е этими каналами и изменяют их функцио­нальную активность. Так, например, в основе антиаритмического действия препарата IA класса - хинидина - лежит его способность блокировать прохождение ионов Na + через трансмембранные на­триевые каналы (см. Т. 2, с. 35).

Действие ЛС на специализированные ферменты. Относительно небольшое количество ЛС реализует свой фармакологический эф­фект путем изменения активности некоторых специализирован­ных клеточных ферментов. Лекарственные средства, повышающие активность клеточных ферментов, называют индукторами фермен­тов. Таким действием обладает, например, снотворный и проти­восудорожный препарат фенобарбитал, который значительно уси­ливает активность микросомальных ферментов печени. Биологи­ческое значение этого эффекта фенобарбитала и близких к нему Л С будет рассмотрено далее.

Лекарственные средства, угнетающие активность специализи­рованных ферментов, называют ингибиторами ферментов. Так, на­пример, антидепрессант из группы ингибиторов моноаминооксидазы (МАО) препарат пирлиндол реализует свое антидепрес­сивное действие путем подавления активности фермента МАО в ЦНС (см. Т. 1, с. 294).

Способность ингибировать активность фермента ацетилхолин­эстеразы лежит в основе фармакологической активности антихо­линэстеразных ЛС, например физостигмина. Известно, что в фи­зиологических условиях ацетилхолинэстераза инактивирует (раз­рушает) ацетилхолин - нейромедиатор, передающий возбужде­ние в синапсах парасимпатической нервной системы. Физостигмин, подавляя активность ацетилхолинэстеразы, способствует на­коплению в синапсах парасимпатической системы нейромедиатора ацетилхолина, в результате чего тонус парасимпатической не­рвной системы повышается, что на системном уровне проявляет­ся развитием брадикардии, снижением артериального давления (АД), усилением моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), сужением зрачка и т.д.

Лекарственные средства могут взаимодействовать с фермента­ми обратимо и необратимо. Так, например, препарат эналаприл обратимо ингибирует активность ангиотензинпревращающего фермент, что влечет за собой, в частности, понижение АД, тогда как фосфорорганические отравляющие вещества необратимо подавляют активность ацетилхолинэстеразы.

Действие ЛС на регуляторные гены. В настоящее время ученые предпринимают попытки создания ЛС, реализующих свои фар­макологические эффекты путем прямого воздействия на физио­логическую активность регуляторных генов. Особенно перспектив­ным это направление представляется после того, как в 2000 г. была расшифрована структура генома человека. Полагают, что избира­тельная нормализация функции регуляторных генов под воздей­ствием ЛС позволит добиться успеха в лечении многих, в том чис­ле ранее неизлечимых, болезней.

Действие ЛС на рецепторы. Прежде чем перейти к особенно­стям взаимодействия ЛС с рецепторами, необходимо уточнить, что мы понимаем под термином «рецептор» (от лат. recipio - брать, принимать).

Из курса физиологии известно, что под термином «рецептор» понимают высокоспециализированные образования, способные воспринимать, трансформировать и передавать энергию внешне­го сигнала в нервную систему. Такие рецепторы называют сенсор­ными (от лат. sensus - чувство, ощущение, восприятие).

К сенсорным рецепторам относятся рецепторы органов слуха, зрения, обоняния, вкуса, осязания и т.д. Сенсорные рецепторы этих органов относятся к так называемым экстерорецепторам.

Если наличие органов чувств, реагирующих на внешние сти­мулы раздражения, было известно с давних времен, то наличие сенсорных рецепторов и внутри организма подвергалось сомне­нию вплоть до середины XIX в. Впервые о наличии такого рода рецепторов и внутри организма высказал предположение русский физиолог И.Ф.Пион, показавший в 1866 г. падение АД вслед­ствие раздражения аорты в опыте на кролике. Это открытие дало начало для поиска и изучения рецепторов, расположенных внут­ри организма, а сами эти рецепторы получили название интерорецепторов.

К началу XX в. было выявлено достаточное количество сенсор­ных интерорецепторов и доказана их важная роль в регуляции физиологических функций организма.

В 1905 г. Дж. Лэнгли (J. Langley) доказал, что при нанесении ЛС на клеточную мембрану фармакологический эффект развивается в том случае, если оно нанесено только на определенный ее уча­сток. Причем этот участок составляет лишь небольшую часть об­щей площади клеточной поверхности. Это наблюдение позволило Дж. Лэнгли сделать заключение о том, что на клеточной мембране существуют специализированные рецепторные участки, взаимодействующие с ЛС.

Однако приоритет в создании рецепторной теории действия ЛС принадлежит немецкому физиологу П.Эрлиху (P.Ehrlich), кото­рый в 1906 г. впервые ввел термин «рецептор» и сформулировал постулат «лекарственное вещество не действует, если не фиксиру­ется на мембране клетки». Согласно теории П.Эрлиха, молекула ЛС имеет две функционально активные группы, одна из которых обеспечивает его фиксацию на поверхности клетки в области ле­карственного рецептора, а вторая функциональная группа взаи­модействует с рецептором и запускает сложную цепь биохими­ческих реакций, обеспечивающих изменение ее (клетки) физио­логической активности.

Таким образом, еще в начале XX в. стало очевидно, что суще­ствует, как минимум, два класса интерорецепторов: сенсорные ре­цепторы, осуществляющие передачу информации о состоянии внутренних органов и тканей организма в ЦНС; меточные рецеп­торы, которые взаимодействуют с ЛС, изменяющими функцио­нальную активность клеток-мишеней.

Сразу же следует оговориться, что в дальнейшем в тексте учеб­ника во избежание путаницы в терминологии рецепторы для ЛС и биологически активных веществ, т.е. меточные, или циторецепто­ры. будут обозначаться термином «рецептор», тогда как сенсор­ные интерорецепторы будут обозначаться термином, характери­зующим их функциональную активность, например, «барорецеп­торы», «болевые рецепторы» и т.д.

Открытие П.Эрлихом на клеточной мембране рецепторов для ЛС послужило отправной точкой для развития фармакологиче­ской науки, в частности фармакодинамики, одной из основных задач которой является изучение рецепторных механизмов дей­ствия ЛС.

В настоящее время выявлена структура большого числа кле­точных рецепторов, особенности взаимодействия с ними тех или иных биологически активных соединений, что позволило, с од­ной стороны, понять механизм действия известных ЛС, а с дру­гой стороны, явилось основой для создания новых высокоэф­фективных ЛС.

Естественно, трудно себе представить, что в организме чело­века в процессе эволюции образовались рецепторы к различным синтетическим (полученным химическим путем) ЛС, тем более, что подавляющее большинство представленных на современном фармацевтическом рынке ЛС были синтезированы в последние 50 лет и менее. Доказано, что рецепторный аппарат клетки - очень древнее функционально-структурное образование. Так, а- и β-адренорецепторы (рецепторы, взаимодействие с которыми норад­реналина и адреналина влияет на функциональную активность клетки) обнаружены не только в клетках животных, но и на кле­точных мембранах клеток растений, например в клетках растения ниттела, где а- и β-адренореценторы регулируют движение про­топлазмы (содержимою клетки).

Тогда что же представляют собой рецепторы для ЛС, откры­тые П. Эрлихом, и почему с ними они взаимодействуют?

В настоящее время не вызывает сомнений, что так называемые лекарственные рецепторы на самом деле являются рецепторами для эндогенных (вырабатываемых в организме) биологически ак­тивных веществ, участвующих в регуляции функциональной ак­тивности внутренних органов и тканей организма. К таким биоло­гически активным соединениям относятся вещества, выделяющи­еся из нервных окончаний в момент передачи нервного сигнала, а также гормоны, витамины, аминокислоты и т.д. Для каждого эндогенного биологически активного вещества существуют стро­го специфичные для него рецепторы. Так, например, вырабаты­ваемое в организме биологически активное вещество адреналин может активировать строго специфичные для него а- и β-адренорецепторы, а глюкокортикостероиды - гормоны коры надпочеч­ников - взаимодействуют только со строго специфичными для них глюкокортикостероидными рецепторами.

Синтетические ЛС, реализующие свои эффекты путем взаи­модействия с рецепторным аппаратом клетки, по своей химиче­ской структуре в той или иной мере подобны эндогенным биоло­гически активным соединениям, взаимодействующим с анало­гичными рецепторами. Так, например, синтетическое вазоконстрикторное (вызывающее сужение сосудов) ЛС фенилэфрин но своей химической структуре близок к эндогенному биологически активному веществу норадреналину, поэтому гак же как и норад­реналин, обладает способностью стимулировать а-адренорецепторы.

Иногда в связи с особенностями своего химического строения ЛС могут взаимодействовать не с самим рецептором, а с приле­жащим к нему участком клеточной мембраны. Так как в данном случае ЛС взаимодействует не с самим рецептором, а с прилегаю­щим к нему участком клеточной мембраны, говорят не о возбуж­дающем или блокирующем влиянии на рецептор, а об аллосте­рическом (от греч. alios - другой, иной) воздействии, или эф­фекте. В результате может происходить изменение как структуры прилежащей к рецептору мембраны, так и отдельных компонен­тов самого рецептора, что может повлечь за собой изменение чув­ствительности рецептора к специфичному для него биологически активному веществу. В тех случаях, когда чувствительность рецеп­тора к биологически активному веществу повышается, говорят о сенситизации (от лат. sensus - чувство) или о сенсибилизации (от лат. sensibilis - чувствительность) рецептора, а в тех случаях, ког­да чувствительность рецептора понижается, говорят о десенситизации рецептора.

Особенность аллостерического воздействия заключается в том, что ЛС, обладающее такого рода механизмом действия, непос­редственно на передачу нервною импульса не влияет, но видоиз­меняет ее в желаемом направлении. Например, в основе механиз­ма действия анксиолитиков (противотревожных ЛС; син.: транк­вилизаторы), по своей химической структуре являющихся произ­водными бензодиазепина, лежит феномен аллостерического воз­буждения постсинаптических бензодиазепиновых рецепторов. Воз­буждение последних в свою очередь, способствует активации тор­мозных постсинаптических рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК-рецепторов), что клинически проявляется уст­ранением таких симптомов невротических заболеваний, как чув­ство беспокойства, тревоги, страха и т.д.

Рецепторы, взаимодействуя с которыми, биологически ак­тивное вещество или ЛС каким-либо образом изменяет функци­ональное состояние клетки-мишени, называют специфическими.

Помимо специфических рецепторов, выделяют так называе­мые неспецифические для ЛС рецепторы. В специальной медицин­ской литературе эти рецепторы также называют «местом потери» ЛС. Связываясь с такими рецепторами, лекарства не оказывают какого-либо биологического эффекта, а сами становятся биоло­гически неактивными. Примером такого вида рецепторов могут служить рецепторы, расположенные на белках плазмы крови, в частности, на водорастворимых белках - альбуминах. Значение этого феномена будет подробно рассмотрено далее (см. Т. 1, с. 72).

Структура рецепторов достаточно сложна, но большинство из них представляют собой белковые макромолекулы или гликопро­теины, в состав которых могут также входить ионы, липиды, нук­леиновые кислоты и т.д. Рецептор, т.е. образующая его белковая макромолекула, характеризуется определенным, специфическим для каждого рецептора пространственным расположением входя­щих в него химических групп. Белковая макромолекула, образую­щая рецептор, может быть интегрирована (погружена) в липид­ный бислой цитоплазматической мембраны или локализоваться внутри клетки. Основной функцией клеточного рецептора являет­ся «распознавание» химического сигнала, передающегося ему посредством эндогенного биологически активного вещества и/или ЛС и трансформация его н соответствующий биохимический и/или биофизический ответ клетки.

Ранее полагали, что ЛС или эндогенные биологически актив­ные вещества взаимодействуют с рецепторами по типу «ключ и замок», т.е. рецептор имеет такую структуру, которая позволяет ЛС находить «свой» рецептор, соединяться с ним и как бы «вклю­чать» и «выключать» его. Однако с развитием медицинской науки стало очевидно, что эго не совсем так. В настоящее время уже достаточно хорошо изучены особенности молекулярных процессов превращения внеклеточных сигналов во внутриклеточные, регулирующие функцию клетки, т.е. механизмы, в результате ко­торых реализуется эффект взаимодействия эндогенных биологи­чески активных веществ или ЛС с рецепторами.

При взаимодействии с рецептором эндогенного биологически активного вещества и/или подобно ему действующего Л С проис­ходит конформация - пространственное изменение формы - бел­ковой макромолекулы, что является пусковым механизмом для различных внутриклеточных процессов, определяющих реакцию клетки-мишени на медиатор и/или ЛС. Например, активация адренорецепторов гладких мышц бронхов под влиянием β 2 -адреностимулятора фенотерола влечет за собой повышение активно­сти фермента аденилатциклазы, который способствует накопле­нию в клетке циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и, как следствие этого, расслаблению клетки.

В общем биологическом плане клеточные рецепторы можно рассматривать как строго специализированные «органы чувств» клеток, посредством которых они воспринимают «информацию», исходящую, например, из ЦНС и/или эндокринной системы. Не­смотря на столь важную роль рецепторного аппарата, рецепторы занимают лишь незначительную часть мембраны клеток. Напри­мер, М-холинорецепторный аппарат клетки занимает не более 1/6 000 площади ее поверхности.

Изучение особенностей взаимодействия ЛС с рецептором, с одной стороны, позволяет понять основу молекулярного меха­низма его действия, а с другой стороны, позволяет получить ин­формацию о том, какие изменения следует провести в структуре ЛС, чтобы усилить его способность взаимодействовать с данным рецептором, т.е. позволяет вести целенаправленный синтез новых высокоэффективных ЛС.

В физиологических условиях разные клеточные рецепторы функ­ционируют не самостоятельно, а находятся в постоянном взаи­модействии друг с другом, регулируя тем самым специфическую активность клетки. Так, например, активация β-адренорецепторов сердечной клетки эндогенным норадреналином вызывает, в частности, учащение числа сердечных сокращений, а актива­ция М-холинорецепторов сердечных клеток эндогенным ацетил­холином, напротив, вызывает урежение числа сердечных сокра­щений.

Большой вклад в понимание рецепторных механизмов действия ЛС внесло открытие пре- и постсинаптических рецепторов. Си­напс (от греч. synapsis - соединение, связь) представляет собой специализированную зону контакта между нервными клетками или другими возбудимыми структурами организма, обеспечива­ющую передачу приходящей информации и сохранение ее ин­формационной значимости. Изучение структуры и функциональ­ной роли синапсов было начато в конце XIX в. после тою, как испанский гистолог С. Рамон-н-Кахаль (S.Ramon у Cajal) выска­зал предположение о наличии в ЦНС специализированной пере­дающей системы. Свое название синапсы получили в 1897 г., когда английский физиолог Ч.Шеррингтон (Ch.Sherrington) предложил этот термин для обозначения зоны контакта между нервными клет­ками.

В настоящее время выделяют три вида синапсов:

1) «электрические» синапсы, в которых передача информации осуществляется путем перехода электрического сигнала с пре- на постсинаптическую мембрану. Такой вид синапсов носит назва­ние эфапс (от греч. ephapsis - плотный контакт);

2) «химические» синапсы, в которых передача информации осуществляется посредством специальных биологически активных веществ - нейромедиаторов (от греч. neuron - нерв и лат. mediator - посредник; син.: медиатор);

3) «смешанные» синапсы, в которых передача информации осуществляется и химическим, и электрическим путем.

Фармакологические эффекты подавляющего большинства ЛС, влияющих на функции синапсов, реализуются путем их воздей­ствия на гот или иной этап передачи сигнала в химических синап­сах, т.е. в синапсах второго вида.

Как правило, химические синапсы классифицируют по ней­ромедиаторам, осуществляющим в них передачу нервного импуль­са, следующим образом:

Синапсы, в которых в качестве медиатора выступает ацетил­холин, называют холинергическими;

Синапсы, в которых в качестве медиатора выступают адрена­лин и норадреналин, называют адренергическими;

Синапсы, в которых в качестве медиатора выступают АТФ и аденозин, называют пуринергическими;

Синапсы, в которых в качестве медиатора выступает гамма­аминомасляная кислота, называются ГАМК-ергические и т.д.

Структура синапса в настоящее время достаточно хорошо изу­чена. Синапс состоит из пресинаптического отростка нервной клетки (окончания аксона) и воспринимающего «сигнал» аппа­рата, расположенного на мембране эффекторной («исполнитель­ной») клетки.

Аксон эфферентного нейрона, подходя к эффекторной клет­ке, теряет миелиновую оболочку, расширяется и образует так на­зываемое пресинаптическое утолщение (рис. 1.5). Поверхность не­рвного окончания, обращенная к клеточной мембране эффектор­ной клетки, называется пресинаптической мембраной. Участок эф­фекторной клетки, расположенный напротив пресинаптической мембраны, называется постсинаптической мембраной (см. рис. 1.5). В зависимости от особенностей строения синапса, пресинаптическая мембрана может иметь большее или меньшее количество складок и тем самым имеет большую или меньшую площадь. В химических синапсах пресинаптическая мембрана непосредствен­но не контактирует с постсинаптической мембраной, а отстоит от нее на небольшом расстоянии, которое называется синапти­ческой щелью (см. рис. 1.5).

Пресинаптическое утолщение, т.е. концевой участок аксона, содержит большее по сравнению с телом нейрона количество митохондрий - внутриклеточных органелл, участвующих в син­тезе и накоплении энергии, что свидетельствует об интенсивно­сти энергетических процессов, протекающих в этом отделе не­рвной клетки. Помимо митохондрий, пресинаптические утолще­ния содержат большое количество маленьких пузырьков - вези­кул. В среднем в одном пресинаптическом утолщении содержится около 20 000 везикул. Последние локализованы в пресинаптичес­ком утолщении неравномерно, как правило, большая их часть расположена около пресинаптической мембраны. Нейромедиатор синтезируется в теле и аксоне нейрона и накапливается в везику­лах. Каждая везикула содержит несколько тысяч молекул нейро­медиатора (от I 000 до 50 000). При возникновении нервного им­пульса везикула сливается с пресинаптической мембраной и ней­ромедиатор выделяется в синаптическую щель (см. рис. 1.5).

Рис. 1.5. Принципиальная схема строения «химического» синапса:

а - схематичное изображение; б - электронная микрофотография; 1- преси­наптическое нервное окончание; 2 - прссинаптическая мембрана; 3 - постси­наптическая мембрана; 4 - синаптическая щель; В - везикула; НМ - нейроме­диатор; Р - постсинаптический рецептор: ОЗ - «обратный» захват нейромедиа­тора; СФ - специализированный фермент, разрушающий избыток нейромедиа­гора в синапт ической щели

На постсинаптической мембране располагаются функциональ­но-активные образования рецепторы, которые способны взаи­модействовать с нейромедиатором, высвобождающимся из преси­наптической мембраны при прохождении нервного импульса. Ре­цепторы, расположенные на постсинаптической мембране, в спе­циальной медицинской литературе называют синаптическими, или постсинаптическими, рецепторами. Под постсинаптическими рецеп­торами понимают встроенные в постсинаптическую мембрану мак­ромолекулы белковой природы с генетически предопределенными структурой и функцией, способные за счет функциональных групп активного центра («узнающего» участка макромолекулы) обрати­мо взаимодействовать с нейромедиаторами и/или ЛС.

Передача нервного сигнала в синапсе происходит следующим образом: под воздействием нервного стимула везикулы переме­щаются к пресинаптической мембране и нейромедиатор путем экзоцитоза выделяется в синаптическую щель (см. рис. 1.5). Выде­лившийся в синаптическую щель нейромедиатор достигает пост­синаптической мембраны, где, взаимодействуя с постсинапти­ческим рецептором, запускает цепь биохимических и/или биофи­зических реакций, результатом которых является физиологиче­ский ответ клетки-мишени. Однако далеко не все количество вы­делившегося нейромедиатора достигает постсинаптических рецеп­торов и взаимодействует с ними. Часть нейромедиатора захваты­вается пресинаптической мембраной и «возвращается» к местам хранения. Этот феномен носит название феномена обратного за­хвата («reuptake») нейромедиатора.

Оставшееся количество не вступившего невзаимодействие с рецептором нейромедиатора разрушается в синаптической щели специализированными ферментами. Этот феномен носит назва­ние деградации нейромедиаторов. Например, фермент ацетилхолин­эстераза катализирует (ускоряет) процесс деградации (разруше­ния) в синаптической щели нейромедиатора ацетилхолина.

В отличие от нейромедиатора продукты его метаболизма ие обладают нейромедиаторной активностью. Весь процесс взаимо­действия нейромедиатора с рецепторами и разрушение его из­бытка специфическим ферментом крайне короток и не превыша­ет 2 мс (1 мс = 0,001 с).

Столь малая продолжительность этого процесса объясняется, с одной стороны, крайне быстрым высвобождением нейромедиа­тора из связи с рецептором, а с другой стороны, высокой скоро­стью ферментативной инактивации нейромедиатора в синапти­ческой шели.

Принципиально функциональную активность синапса можно изменить следующим образом:

Ускорить, уменьшить или блокировать синтез, накопление и/или катаболизм (разрушение) нейромедиатора в пресинаптическом окончании. В результате этого каким-либо образом изменит­ся содержание нейромедиатора и, как следствие этого, интенсив­ность его физиологической активности.

Например, симпатолитик резерпин препятствует накоплению кате­холаминов н синаптических пузырьках вплоть до полного их опустоше­ния. В результате количество нейромедиатора норадреналина, выделя­ющегося в синаптическую щель, резко падает. На системном уровне этот эффект реализуется в виде снижения АД. Некоторые ЛС непосредствен­но на содержание нейромедиаторов в пресинаптическом окончании не влияют, но подавляют активность ферментов, их разрушающих. Таким образом действует ряд антидепрессантов. Например, антидепрессант пирлиндол ингибирует (подавляет) в пресинаптическом окончании актив­ность фермента моноаминоксидазы и, как следствие этого, повышает концентрацию в нем таких нейромедиаторов, как норадреналин, дофа­мин, серотонин. Клинически этот эффект пирлиндола проявляется умень­шением чувства тревоги и страха, улучшением настроения, повышени­ем физической активности и т.д.;

Изменить (облегчить, затруднить) способность нейромедиа­тора проникать через пресинаптическую мембрану и, следователь­но, увеличивать или уменьшать количество нейромедиатора, вы­деляющегося в синаптическую щель при каждом импульсе.

Например, психостимулятор амфетамин облегчает высвобождение катехоламинов в адренергических синапсах ЦНС и тем самым увеличи­вает их содержание в синаптической щели. Клинически такое действие препарата проявляется в улучшении настроения, ощущением прилива сил, повышением работоспособности. Токсин столбняка блокирует в ЦНС высвобождение тормозных нейромедиаторов (ГАМК, глицин) и тем са­мым резко уменьшает их содержание в синаптической щели, что клини­чески проявляется развитием судорог;

Блокировать или стимулировать обратный захват (reuptake) нейромедиаторов пресинаптической мембраной и, следователь­но, повышать или понижать концентрацию нейромедиаторов в синаптической щели.

Например, трициклический антидепрессант имипрамин блокирует обратный захват пресинаптической мембраной нейромедиатора норад­реналина и тем самым резко повышает его концентрацию в синаптиче­ской щели. Клинически этот эффект имипрамина проявляется улучше­нием настроения, повышением психической и физической активности;

Стимулировать или блокировать активность ферментов, раз­рушающих нейромедиатор в синаптической щели.

Например, антихолинэстеразный препарат физостигмин снижает активность фермента ацетилхолинэстеразы, разрушающего в синапти­ческой щели нейромедиатор ацетилхолин, и тем самым способствует увеличению его концентрации, что клинически может проявляться, в час­тности, понижением внутриглазного давления и сужением зрачка.

Стимулировать или блокировать постсинаптические рецепто­ры, т.е. имитировать или блокировать эффект нейромедиаторов.

Например, наркотические анальгетики, которые возбуждают пост­синаптические опиоидные рецепторы и тем самым имитируют аффект нейромедиаторов - энкефалинов. Стрихнин, блокируя рецепторы тор­мозного нейромедиатора глицина, препятствует реализации его тормоз­ного влияния, в результате стрихнин в высоких дозах вызывает судо­роги.


Рис. 1.6. Схематичное изображение локализации пре- и постсинапти­ческих рецепторов на примере адренергического синапса (пояснение в

НМ - нейромедиатор; M 2 (-) - холинергический «тормозной» пресинаптический гетерорецептор; β 1 (+) - адренергический «активирующий» пресинапти­ческий ауторецептор; β - адренергический постсинаптический рецептор

Помимо рецепторов, расположенных на постсинаптической мембране, т.е. постсинаптических рецепторов, в структуре синап­са выделяют рецепторы, локализованные на пресинаптической мембране, т.е. пресинатпические рецепторы (рис. 1.6). Несмотря на то, что и пре-, и постсинаптические рецепторы могут возбуж­даться одним и тем же нейромедиатором, функциональная роль этих рецепторных образований в синапсах различна. Если постси­наптические рецепторы являются конечным звеном для передачи нервного импульса на эффекторный орган, т.е. обеспечивают од­нонаправленное проведение нервного импульса от центра к пе­риферии, то пресинаптические рецепторы принимают участие в

регуляции нейромедиаторной активности синапса, т.е. в опреде­ленной мере влияют на процессы высвобождения и/или синтеза в нем нейромедиатора. Необходимо подчеркнуть, что пресинаптические рецепторы непосредственного участия в проведении не­рвного импульса с нейрона на эффекторный орган не прини­мают.

Пресинаптические рецепторы подразделяют на две большие группы: ауто- и гетеронейромодуляторные рецепторы (см. рис. 1.6).

К пресинаптическим ауторецепторам относятся рецепторы, которые возбуждаются собственным для данного синапса нейро­медиатором.

Например, в синапсах, локализованных в области контакта сомати­ческих нервов с поперечнополосатой мышцей, при избыточном содер­жании в синаптической щели нейромедиатора ацетилхолина, он, взаи­модействуя с пресинаптическими ауторецепторами, тормозит высвобож­дение новой порции нейромедиатора, т.е. возбуждение пресинаптических ауторецепторов регулирует высвобождение из пресинапгических окончаний ацетилхолина.

Однако на пресинаптической мембране, помимо ауторецепто­ров, т.е. рецепторов, чувствительных к нейромедиатору, осуще­ствляющему передачу возбуждения в данном синапсе, могут рас­полагаться рецепторы, не чувствительные к нейромедиатору, осу­ществляющему передачу возбуждения в данном синапсе, а взаи­модействующие с другим типом нейромедиатора.

Например, на пресинаптической мембране синапса, в котором ней­ромедиатором является ацетилхолин, могут располагаться пресинапти­ческие рецепторы, чувствительные к нейромедиатору норадреналину. Такой тип пресинаптических рецепторов носит название гетеронейромодулирующих рецепторов.

Таким образом, синапс представляет собой сложное анатомо­функциональное образование, обеспечивающее передачу нервного импульса с нейрона на нейрон или с нейрона на эффекторную клетку.

Последовательность функциональной активности синапса (эта­пы синаптической передачи) выглядит следующим образом:

Синтез и накопление нейромедиатора в везикулах, локализо­ванных в пресинаптических утолщениях (синтез нейромедиатора происходит не только в пресинаптических утолщениях, а также в нейроне и аксонах);

Высвобождение нейромедиатора в синаптическую щель в мо­мент прохождения нервного импульса;

Взаимодействие нейромедиатора с постсинаптическими ре­цепторами, что влечет за собой активацию рецепторов и измене­ние функциональной активности эффекторной клетки;

Инактивация нейромедиатора (ферментативная) и/или его обратный захват пресинаптической мембраной, т.е. восстановле­ние способности синапса вновь передавать нервный импульс на эффекторную клетку.

Синапсы обладают следующими основными свойствами:

Одностороннее проведение возбуждения (нервный импульс может проходить только от пресинаптической мембраны к пост­синаптической);

Синаптическая задержка, т.е. на передачу нервного импульса в синапсе затрачивается определенное время. (Скорость синапти­ческой передачи в среднем более чем в 10 раз меньше, чем ско­рость распространения нервного импульса по нерву. Для химиче­ского синапса она обычно колеблется в пределах 0,2 -0,5 мс);

Повышенная утомляемость - постепенное снижение или пол­ное прекращение передачи нервного импульса при продолжитель­ной нервной стимуляции. В основе этого феномена лежит, с од­ной стороны, истощение запасов нейромедиатора в пресинаптических утолщениях, а с другой - уменьшение чувствительности к нейромедиатору постсинаптических рецепторов;

Высокая чувствительность синаптических образований к ЛС и ядам.

Именно на последнем свойстве синапсов и основывается вся фармакология ЛС, оказывающих влияние на функциональную активность синапсов, расположенных в различных органах и тка­нях организма. Необходимо подчеркнуть, что объектом фармако­логическою воздействия может быть любой из этапов синапти­ческой передачи. В качестве ЛС, влияющих на синаптическую пе­редачу, используют экзогенные аналоги нейромедиаторов, их хи­мические предшественники и другие биологически активные ве­щества, способные каким-либо образом изменять функциональ­ную активность синапса.

Необходимо отметить, что многие ЛС имеют не одну, а несколько точек приложения эффекта на уровне синапса. Так, например, антидепрессант пирлиндол не только ингибирует активность фер­мента моноаминооксидазы в синаптической щели, но и блоки­рует обратный захват норадреналина пресинаптической мембра­ной.

По отношению локализации рецептора к синапсу их можно подразделить на пресинаптические, постсинаптические и внесинап­тические. К последним, например, относятся рецепторы, распо­ложенные на клеточных мембранах тромбоцитов.

С точки зрения клеточной топографии (местоположения) ре­цепторы можно классифицировать и по их расположению на кле­точных структурах следующим образом:

мембранные рецепторы - рецепторы, расположенные на ци­топлазматической мембране;

цитозольные рецепторы - рецепторы, расположенные на внут­риклеточных образованиях;

ядерные рецепторы - рецепторы, расположенные на мембране ядра клетки.

Как уже было отмечено ранее, в результате взаимодействия с рецептором эндогенных биологических веществ или ЛС происхо­дит изменение функциональной активности клеток-мишеней. Этот процесс может быть реализован разными путями, строго опреде­ленными для различных типов рецепторов. В соответствии с этим в настоящее время выделяют четыре типа рецепторов, каждому из которых присущ свой, принципиально отличающийся от дру­гих механизм, путем которого сигнал с рецептора инициирует каскад биохимических и/или биофизических реакций, приводя­щих к изменению функционального состояния клеток-мишеней.

Первые три типа рецепторов локализованы на клеточной (ци­топлазматической) мембране, а к четвертому типу рецепторов относятся цитозольные и ядерные рецепторы.

К I типу рецепторов относятся клеточные (мембранные) ре­цепторы, реализующие свои эффекты через так называемые сиг­нальные G-белки (рис. 1.7).

На первом этапе биологически активное вещество или ЛС, «по­дойдя» к клеточной мембране, «распознает» рецептор и взаимо­действует с ним, после чего рецептор активирует специализиро­ванный сигнальный G-белок, расположенный на внутренней по­верхности мембраны. Далее активированный G-белок изменяет функциональную активность внутреннего эффекторного элемен­та, в качестве которого, как правило, выступают ферменты. За­тем эффекторный элемент, являющийся ферментом, активирует вторичный посредник, или вторичный мессенджер, который и за­пускает каскад биохимических реакций, изменяющих функцио­нальную активность клеток-мишеней.

Клеточные рецепторы I типа, т.е. рецепторы, сопряженные с сигнальными G-белками, структурно схожи между собой, а по своей пространственной организации являются серпантинной (от фр. serpantine - змея, клубок) структурой (рис. 1.8).


Рис. 1.7. Схема строения рецептора 1 типа (пояснение в тексте)


Рис. 1.8. Схематическое изображение структуры «серпантинового»

рецептора:

N - полипептидная часть рецептора, расположенная над клеточной мембраной; С - полипептидная часть рецептора, расположенная под клеточной мембраной; АЦ - активный центр рецептора, с которым взаимодействует лекарственное средство иди нейромедиатор; АТФ - аденозинтрифосфат - вторичный мессен­джер; цАМФ - циклический аденозинмонофосфат; 5-АМФ - аденозин-5"-мо­нофосфат; ФДЭ - фосфодиэстераза; R. RC - цАМФ-зависимый фермент (протеинкиназа) с регуляторной и каталитической (ускоряющей реакцию) субъеди­ницами; 1-VII - полипептидные цепи серпантинового рецептора

В состав серпантинных рецепторов входят извитые полипептидные цепи (полипептид - высокомолекулярное соединение, представляющее собой цепочку соединенных между собой ами­нокислотных остатков), семь раз пронизывающие клеточную мемб­рану.

Эндогенные биологически активные вещества или ЛС могут связываться с так называемым «карманом», образованным по­липептидной цепью и находящимся в толще клеточной мембра­ны, что влечет за собой образование активирующего сигнала, который передается на участки цепи рецептора, находящиеся в цитоплазме клетки. Сигнальные G-белки взаимодействуют с ци-

стольными (внутриклеточными) участками пол и пептидной цепи; активизируют и запускают о клетке-мишени каскад био­химических реакций, изменяющих ее функциональную актив­ность, т.е. инициируют первичный фармакологический ответ.

В настоящее время известно несколько видов сигнальных G -белков.

Сигнальные G,-белки. Эти сигнальные белки, как правило, ак­тивируют эффекторный элемент - фермент аденилатциклазу, который в свою очередь стимулирует синтез в клетке (из АТФ) вторичного мессенджера - циклического аденозин монофосфата (цАМФ). Биологическая роль цАМФ как вторичного мессенджера очень важна. Так, например, повышение его содержания в клет­ках сердца влечет за собой увеличение частоты и силы сердечных сокращений. Помимо этого, увеличение концентрации цАМФ в различных клетках-мишенях вызывает расслабление гладкой мус­кулатуры сосудов и бронхов, мобилизацию энергетических запа­сов (распад углеводов в печени), подавляет агрегационную спо­собность тромбоцитов, понижает тонус миометрия (мышцы мат­ки) и мочевого пузыря и т.д.

К эндогенным биологически активным веществам, обладающим способностью активизировать сигнальные G s -белки, относится ряд нейромедиаторов - адреналин (путем активации β-адренорецепторов), дофамин (путем активации D 1 -дофаминовых рецепторов), аденозин (путем активации аденозиновых А 2 -рецепторов), гиста­мин (путем активации гистаминовых Г 2 -ренептороп), серотонин (путем активации серотониновых 5-НТ 4 -ренепторов), а также ряд гормонов, например, вазопрессин (путем стимуляции V 2 -вазопрессиновых рецепторов) и т.д.

Сигнальные G i -белки. В отличие от сигнальных G s -белков акти­вация сигнальных G i -белков не стимулирует, а подавляет актив­ность эффекторного элемента - фермента аденилатциклазы, что влечет за собой уменьшение концентрации в клетках-мишенях вторичного мессенджера - цАМФ. Уменьшение содержания цАМФ в клетках-мишенях вызывает снижение силы сердечных сокраще­ний, увеличение тонуса сосудов и бронхов, т.е. эффект, обрат­ный тому, который оказывает на клетки-мишени увеличение со­держания в них цАМФ. Помимо этого, ряд сигнальных G i -белков принимает участие в регуляции функциональной активности трансмембранных ионных Са 2+ - и К + -каналов.

К эндогенным биологически активным веществам, обладающим способностью активизировать сигнальные G i -белки, относится ряд нейромедиаторов, например, адреналин и норадреналин (путем активации а 2 -адренорецспторов), дофамин (путем активации D 2 - дофаминовых рецепторов), аденозин (путем активации А 1 -аденозиновых рецепторов), ацетилхолин (путем активации М 2 - и М 4 -мускариновых рецепторов) и др.

Сигнальные G^-белки. Эти сигнальные белки способствуют ак­тивизации другого эффекторного элемента клеток-мишеней - фермента фосфорилазы С, который в свою очередь стимулиру­ет образование в клетках-мишенях вторичных мессенджеров - диацилглицерола (ДАГ) и инозитол-1,4,5-трифосфата (ИТФ). Первый из них (ДАГ) связан с клеточной мембраной и иници­ирует биохимические реакции, принимающие участие в регу­ляции сократительного статуса, роста и деления клеток, секре­ции клетками-мишенями некоторых гормонов. Под влиянием фермента фосфолипазы А 2 ДАГ может метаболизироваться до арахидоновой кислоты, принимающей участие в синтезе таких биологически активных веществ, как эйкозаноиды - проста­гландини, простациклины, громбоксаны, лейкотриены (см. Т. I, с. 478).

Второй вторичный мессенджер - ИТФ - не фиксируется на клеточной мембране и перемещается во внутриклеточную среду (цитозоль), где он инициирует выделение ионов Са 2 + из клеточ­ных депо, т.е. способствует переходу неактивных ионов Са 2+ в ак­тивную форму.

Многие исследователи рассматривают ионы Са 2+ как третичный мес­сенджер, или посредник. Это обусловлено тем, что роль ионов Са 2+ в регуляции функциональной активности клеток очень важна. Ионы Са 2 + могут попадать в клетку из внешней среды через специальные трансмемб­ранные ионные каналы и/или высвобождаться из клеточных депо. Ос­новным депо (местом накопления неактивных ионов Са 2+) в клетке яв­ляется эндоплазматический, или саркоплазматический, ретикулум (reticulum sarcoplasmaticunr, син.: эндоплазматическая сеть - внутрикле­точная органелла, представляющая собой расположенную в цитоплазме систему канальцев и цистерн, ограниченную мембраной; принимает участие в обеспечении транспорта веществ в цитоплазме). Поступившие из саркоплазматического ретикулума в цитоплазму свободные (актив­ные) ионы Са 2+ взаимодействуют с некоторыми Са 2+ -связывающими белками, важнейшими из которых является кальмодулин. Комплекс «кальмодулин -Са 2+ » и/или комплексы ионов Са 2+ с другими кальцийсвязывающими белками запускают в клетке каскад биохимических реак­ций. В результате в зависимости от органов-мишеней, в которых этот процесс происходит, инициируются усиление сократительной функции миокарда и скелетной мускулатуры, повышение тонуса гладкой муску­латуры сосудов, бронхов, матки, увеличение секреторной активности железистой ткани, стимуляция высвобождения нейромедиаторов из не­рвных окончаний и т.д. Также доказано, что ионы Са 2+ обладают способ­ностью повышать активность ферментов, участвующих в белковом, уг­леводном и жировом обмене.

Помимо прямой взаимосвязи между вторичными мессендже­рами - ДАГ и ИТФ и, следовательно, сигнальными G q -белками, у ионов Са 2 + в физиологических условиях существует достаточно сложное взаимодействие со вторичным мессенджером цАМФ, активность которого регулируют сигнальные G s - и G i -белки. Так, показано, что свободные ионы Са 2+ , поступающие в цитоплазму нервной клетки через систему «кальмодулин - Са 2+ », иницииру­ют снижение содержания иАМФ в клетке. Вместе с тем для под­держания в открытом состоянии кальциевых ионных каналов в клетке необходимы высокие концентрации цАМФ, т.е. иниции­руемое комплексом «кальмодулин - Са 2+ » снижение содержания цАМФ влечет за собой прекращение поступления свободных ионов Са 2+ в цитоплазму. С другой стороны, есть данные о том, что вто­ричный мессенджер цАМФ усиливает поглощение свободных ионов Са 2+ саркоплазматическим ретикулумом, т.е. способствует пере­ходу ионов Са 2+ из свободной, активной формы в связанную, неактивную форму.

В результате повышения содержания в клетках-мишенях вто­ричных мессенджеров - ДАГ и ИТФ - возрастает тонус гладкой мускулатуры, увеличивается секреция желез, облегчается высво­бождение нейромедиаторов из пресинаптических окончаний, по­вышается агрегационная способность тромбоцитов и т.д.

К эндогенным биологически активным веществам, обладающим способностью активировать сигнальные С q -белки, относятся та­кие нейромедиаторы, как норадреналин (путем активизации а 1 -адренорецепторов), ацетилхолин (путем активизации мускарино­вых М 1 и М 3 - рецепторов), серотонин (за счет активизации серотониновых 5-НТ 2а -рецепторов), гистамин (за счет активизации гистаминовых Н 1 -рецепторов), а также другие эндогенные биоло­гически активные вещества, например, брадикинин и ангиотен­зин.

В настоящее время, помимо перечисленных сигнальных G-бел­ков (G s , G|, G q), выявлены и другие сигнальные G-белки - G s , G i , G q , физиологическая роль которых до настоящего времени остается окончательно неясной. Но вместе с тем имеются данные о том, что, например, сигнальный С o -белок принимает участие в регуляции функциональной активности трансмембранных ионных каналов.

Функциональной единицей рецепторов 11 типа является транс­мембранный (пронизывающий всю толщу клеточной мембраны) белок (фермент). Сам рецептор состоит из двух одинаковых фраг­ментов, которые называются мономерами. Мономеры расположе­ны на незначительном расстоянии друг от друга, а сам мономер состоит из двух функционально активных субъединиц - доме­нов, соединенных между собой полипептидным сегментом, пере­секающим липидный бислой мембраны (рис. 1.9). а-Субъединица мономера выступает над наружной поверхностью мембраны и от­ветственна за связывание рецептора с биологически активными веществами, а Р-субъединица погружена в цитоплазму клетки.


Рис. 1.9. Схема строения рецептора II типа (пояснение в тексте): 1 - а-субъединица мономера; 2 - β-субъединица мономера

После связывания биологически активного вещества с а-субъединицей рецептора рецептор переходит из неактивного моно­мерного состояния в активное димерное состояние, при котором два мономера объединяются в плоскости мембраны (см. рис. 1.9). При этом происходит стимуляция ферментативной активности цитоплазматической β-субъединицы рецептора, в результате в клетке-мишени запускается каскад биохимических реакций, из­меняющих ее функциональное состояние.

В качестве трансмембранного фермента, образующего рецеп­тор, как правило, выступают такие ферменты, как тирозинкиназа или гуанилатциклаза.

Примером тирозинкиназного рецептора могут служить инсу­линовые рецепторы (см. Т. 1, с. 435).

Гуанилатциклазный путь передачи сигнала начинается с вза­имодействия а-субъединицы рецептора с эндогенным биологи­чески активным веществом, например с предсердным натрий­уретическим фактором (ANF), представляющим собой биологи­чески активное вещество, секретируемое клетками предсердий и принимающим участие в регуляции силы сердечных сокраще­ний. В результате этого взаимодействия происходит изменение конфигурации рецептора, заключающееся в объединении состав­ляющих его мономеров в димер. Этот процесс активирует фер­ментную часть рецептора, расположенную в его цитозольной β-субъединице, т.е. фермент гуанилатциклазу, который в свою очередь способствует повышению концентрации в клетке-мишени вторичного мессенджера циклического гуанидин-3,5"-монофосфата (цГМФ). Повышение концентрации цГМФ в клетках-ми­шенях запускает каскад биохимических реакций, изменяющих их функциональное состояние, например расслабление гладко­мышечных клеток сосудов.

К рецепторам Ш типа относятся рецепторы, которые под вли­янием эндогенных биологически активных веществ - нейроме­диаторов обеспечивают прохождение соответствующих ионов через клеточную мембрану, что приводит к изменению ее (мембра­ны) электрического заряда (потенциала).

По структуре рецепторы III тина представляют собой канал, пронизывающий липидный бислой клеточной мембраны, обра­зованный несколькими полипиптедными единицами (рис. 1.10). Например, никотиновый (Н) рецептор представляет собой ка­нал диаметром 8 нм, образованный пятью полипептидными субъ­единицами (а - две, β, γ, d) (см. рис. 1.10). При взаимодействии нейромедиатора ацетилхолина с выступающим над поверхностью клеточной мембраны участком (доменом) - а-субъединицей ре­цептора - происходит изменение его структуры и открывается центральный канал, по которому ионы Na + согласно градиенту концентрации поступают внутрь клетки-мишени, что влечет за собой изменение ее функциональной активности. Помимо Н-холинорецепторов, к рецепторам III типа относятся рецепторы для гамма-аминомасляной кислоты и возбуждающих аминокислот.


Рис. 1.10. Схема строения рецептора 111 типа:

a - принципиальная схема; б - трансмембранный ионный канал (в разрезе); в - трансмембранный ионный канал (вид сверху); / - канал в неактивном (закрытом) состоянии; 2 - канал в активном (открытом) состоянии; а. β, γ, d - полипептидные субъединицы канала

К рецепторам IV типа относятся внутриклеточные и ядерные рецепторы. Биологически активные вещества, взаимодействующие с этим типом рецепторов, представляют собой липофильные (легко растворимые в жирах) соединения, поэтому легко проникают через клеточную мембрану и достигают специфичных для них внут­риклеточных рецепторов. К внутриклеточным рецепторам отно­сятся рецепторы для гормонов, а также других биологически ак­тивных веществ.

Механизм взаимодействия гормонов с внутриклеточными ре­цепторами достаточно сложен, однако схематически его можно представить следующим образом. По структуре внутриклеточный рецептор для гормонов представляет собой полипептид, состоя­щий из нескольких функциональных единиц - доменов. В отсут­ствие гормона рецептор находится в неактивном состоянии бла­годаря тому, что его активный центр заблокирован специализи­рованным белком - так называемым белком теплового шока. В том случае, когда к рецептору «подходит» гормон, белок тепло­вого шока «отходит» от активного центра рецептора, с которым и взаимодействует гормон (рис. 1.11).

Образовавшийся комплекс «рецептор-гормон» проникает в ядро клетки, где связывается с гормонально-чувствительными элементами, расположенными на ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота; ДНК представляет собой макромолекулу, состоящую из отдельных сегментов - нуклеотидов, с помощью которых в генах кодируется наследственная информация; ген - участок ДНК, контролирующий образование одного строго определенного бел-


Рис. 1.11. Схема строении рецептора IV типа (поясне­ние в тексте)

ка). В результате этого взаимодействия запускается процесс транс­крипции гена - процесс переноса содержащейся в генетическом коде информации с молекулы ДНК на молекулу информацион­ной РНК (иРНК, син.: матричная РНК - мРНК). Транскрипция является первым этапом образования белков в клетке. Образовав­шаяся иРНК. покидает ядро клетки и перемещается к рибосомам - внутриклеточным органеллам, ответственным за синтез белка в клетке. В специальной медицинской литературе рецепторы, акти­вация которых вызывает процесс транскрипции генов, относят к гак называемым генно-активным рецепторам.

Как правило, ответ клеток-мишеней на возбуждение генно­-активных рецепторов развивается достаточно медленно, что име­ет очень важное клиническое значение.

Во-первых, ответ клеток-мишеней отсрочен во времени, гак как требует синтеза новых белков, на что, как правило, уходит 20-30 мин, т.е. гормоны, активируя рецепторы IV типа, не в состоянии изменить патологическое состояние в течение несколь­ких минут, например немедленно купировать приступ бронхиаль­ной астмы.

Во-вторых, эффект, вызываемый возбуждением генно-актив­ных рецепторов, достаточно длителен и может продолжаться в течение нескольких часов или даже дней, тогда как содержание в плазме крови ЛС, активировавших эти рецепторы, снижается до нуля гораздо быстрее. Продолжительность эффекта в этом случае обусловлена медленным биохимическим кругооборотом фермен­тов и белков, синтезированных в результате транскрипции генов. Клинически это выражается тем, что не существует корреляции (взаимосвязи) между содержанием в плазме крови данной груп­пы ЛС и их терапевтическим эффектом.

К эндогенным биологически активным веществам, реализу­ющим свои биологические эффекты путем взаимодействия с ци­тозольными генно-активными рецепторами, относятся стероид­ные гормоны (глюко- и минералокортикостероиды, половые гор­моны), гормоны щитовидной железы (трийодтиронин, тетрайодтиронин), жирорастворимый витамин D.

Помимо цитозольных генно-активных рецепторов, существу­ют и другие группы цитозольных рецепторов, возбуждение кото­рых влечет за собой изменение функциональной активности кле­ток-мишеней, не обусловленное транскрипцией генов.

К таким рецепторам относятся, например, цитозольные рецепторы для оксида азота (N0). Оксид азота (N0) является биологически актив­ным веществом, образующимся в эндотелии сосудов. Как эндогенное биологически активное вещество оксид азота был впервые выделен из порты кролика американским физиологом Р.Фуршгстгом (R.F. Furchgott) в 1987 г. и получил название «эндотелиальный релаксирующий фактор - ОРФ». Оксид азота является липофильным соединением, легко проникающим через клеточную мембрану, где взаимодействует со специфич­ными для него цитозольными рецепторами, что влечет за собой активизацию фермента гуанилатциклазы. Последняя в свою очередь стимулиру­ет синтез вторичного мессенджера цГМФ, который запускает каскад внутриклеточных биохимических реакций, приводящих к расслаблению клеток-мишеней - гладкомышечных клеток сосудов.

Таким образом, в настоящее время выделено четыре принци­пиальных механизма и соответственно им IV тина рецепторов, благодаря взаимодействию с которыми эндогенные биологически активные вещества и/или их синтетические аналоги, т.е. ЛС, мо­гут воздействовать на функциональное состояние клеток-мише­ней.

Однако это не означает, что количество известных рецепторов для биологически активных веществ ограничено числом 4. Их не­измеримо больше. Это обусловлено тем, что посредством одного и того же принципиального механизма действия на функциональ­ную активность клеток может влиять очень большое количество разнообразных по химическому строению эндогенных биологи­ческих веществ. Например, различные по своему химическому стро­ению и, следовательно, по рецепторам, с которыми они взаимо­действуют, нейромедиаторы норадреналин и гистамин переда­ют возбуждающий сигнал клеткам-мишеням посредством од­ного и того же принципиального механизма - стимуляции активности сигнальных G-белков, т.е. оба взаимодействуют с ре­цепторами I типа.

Поэтому все известные в настоящее время рецепторы класси­фицируют исходя не только из особенностей передачи сигнала на внутриклеточные структуры клеток-мишеней, но и из названий тех эндогенных биологически активных веществ, с которыми они специфически взаимодействуют.

Следует отметить, что рецепторы получили свое наименова­ние с учетом названий эндогенных биологически активных ве­ществ, с которыми взаимодействуют, задолго до того, как стали известны механизмы передачи сигналов на клетки-мишени.

К эндогенным биологически активным веществам, реализу­ющим свои эффекты посредством взаимодействия со специфич­ными для них рецепторами, относятся нейромедиаторы (ацетил­холин, норадреналин, дофамин, гистамин, серотонин и др.), гор­моны, биологически активные вещества тканевого происхожде­ния - аутокаиды (простагландины, тромбоксаны, лейкотриены, брадикинин, ангиотензин и др.). В специальной медицинской ли­тературе все эти вещества часто объединяют под термином «ли­ганды» (от лат. ligo - связывать, т.е. вещество, способное связы­ваться с рецептором).

Таким образом, свое название рецепторы получают по назва­нию специфичных для них лигандов. Например, рецепторы для нейромедиатора дофамина называют дофаминовыми, гормона инсулина - инсулиновыми, аугокаида лейкотриена - лейкотриеновыми и т.д.

В дальнейшем в тексте учебника во избежание путаницы в тер­минах в тех случаях, когда речь будет идти о механизме передачи сигнала с рецептора на внутриклеточные образования, будет ис­пользоваться термин «тип рецептора», а если речь будет идти о названии рецептора, обусловленном взаимодействующим с ним лигандом, будет применяться термин «вид рецептора».

Как правило, многие рецепторы одного вида подразделяют на несколько подвидов, например, адренорецепторы подразделяют­ся на а- и β-адренорецепторы, холинорецепторы - на М- и N-холинорецепторы и т.д. В большинстве случаев подвиды также подразделяют на более мелкие группы: β 1 - и β 2 -адренорецепторы, N n - и N m -холинорецепторы и т.д.

Выявление подвидов рецепторов и изучение механизмов, бла­годаря которым эндогенные биологически активные вещества вза­имодействуют с ними, имеет очень важное значение для совре­менной фармакологии, так как позволяет создавать ЛС, взаимо­действующие со строго определенным подвидом рецептора. Так, например, подразделение β-адренорецепторов на β 1 (преимуще­ственно локализованные на клеточной мембране клеток сердца) и β 2 (локализованы, например, на клеточных мембранах гладко­мышечных клеток бронхов), позволило создать ЛС, избирательно влияющие на сердечную мышцу (β 1 -адреностимуляторы) - пре­парат нонахлазин, и избирательно влияющие на гладкую муску­латуру бронхов (β 2 -адреностимуляторы) - препарат сальбутамол и т.д.

Необходимо отметить, что органы и ткани организма содер­жат не постоянное количество рецепторов и/или их подвидов, т.е. оно вариабельно. Изменять количество рецепторов в органе могут как патологические процессы, так и ЛС.

Например, ишемическая болезнь сердца сопровождается увеличени­ем количества (3-адренорецепторов в сердечной мышце, а у пациентов, страдающих гипертонией, увеличивается количество как а-, так и β-адренорецепторов. Антидепрессант имипрамин при длительном применении уменьшает количество β-адренорецепторов в ткани головного мозга. Та­ких примеров можно привести достаточно много.

Сродство эндогенных (вырабатываемых в организме) нейро­медиаторов или ЛС к рецепторам характеризуется термином «аф­финность», а быстроту и прочность их связывания с рецепторами обозначают термином «аффинитет».

Естественно, что взаимодействие лекарственных средств с ре­цептором является не самоцелью, а должно приводить к какому-либо изменению в деятельности органов или тканей организма.

Такое изменение, или реакция, соответствующая функциональ­ной значимости этого рецептора, получило название внутренней активности ЛС.

Лекарственные средства, обладающие внутренней активнос­тью и аффинитетом к рецептору, являются агонистами, т.е. дей­ствуют подобно эндогенным биологически активным веществам.

Например, стимулятор а-адренорецепторов фенилэфрин оказывает на артериолы действие, аналогичное нейромедиатору норадреналину, т.е. он является агонисгом а-адренорецепторов. В специальной медицин­ской литературе, помимо термина «агонист», иногда используют тер­мин «стимулятор рецепторов», или «миметик», например адреномиметик, т.е. ЛС, стимулирующее адренорецепторы.

Лекарственные средства, обладающие аффинитетом к рецеп­тору, но препятствующие взаимодействию с рецептором экзоген­ных и эндогенных агонистов, называют антагонистами.

Например, блокатор М-холинорецепторов атропин препятствует вза­имодействию с М-холинорецептором нейромедиатора ацетилхолина; блокатор (J-адренорецепторов пропранолол, блокируя β 2 -адреноструктуры легких, препятствует стимулирующему влиянию на них β 2 -адреностимулятора сальбутамола, т.е. атропин и пропранолол являются антаго­нистами соответствующих рецепторов.

В специальной медицинской литературе, помимо термина «ан­тагонист» достаточно часто используют термин «блокаторы ре­цепторов» или «литики», например холинолитики, т.е. лекарствен­ные средства, блокирующие холинорецепторы.

Схематически взаимодействие рецепторов с агонистами и ан­тагонистами изображено на рис. 1.12.

Агонисты могут оказывать на рецептор как прямое, так и не­прямое, т.е. опосредованное действие.


Рис. 1.12. Схема взаимодействия рецептора с агонистом (а) и антагониста (6) с рецептором (пояснение в тексте)

Например, агонист опиоидных рецепторов - препарат морфин - реализует свои аффекты путем непосредственной стимуляции (мю) р-, (каппа) к- и (дельта) 8-опиоидных рецепторов, т.е. оказывает на них прямое стимулирующее действие, тогда как симпатомиметик эфедрин реализует свои клеточные эффекты путем непрямого или опосредован­ною возбуждения а- и β-адренорецепторов: способствует вытеснению нейромедиатора норадреналина из пресинаптических нервных оконча­ний, тормозит его обратный захват нервными окончаниями, повышает чувствительность а- и p-адренорецепторов к норадреналину и адренали­ну и стимулирует выделение адреналина из коры надпочечников. Таким образом, эфедрин реализует свои фармакологические эффекты не пря­мо, а посредством нейромедиатора, при этом сам с рецептором напря­мую не взаимодействует.

Антагонисты, так же как и агонисты рецепторов, могут реали­зовывать свои фармакологические эффекты прямо или опосредо­ванно, блокируя соответствующие рецепторы.

Например, блокатор Н 3 -гистаминовых рецепторов желудка - препа­рат ранитидин - непосредственно взаимодействует с Н 2 -гистаминовыми рецепторами желудка, подавляет базальную секрецию соляной кис­лоты, препятствуя взаимодействию с рецептором эндогенного нейроме­диатора гистамина, т.е. напрямую блокирует рецептор, тогда как симпатолитик резерпин, попадая в организм, подобно симпатомимстику эфед­рину «выбрасывает» нейромедиатор норадреналин из пресинаптических окончаний, параллельно блокируя синтез новых «порций» норадренали­на, что приводит к быстрому истощению запасов медиатора в преси­наптических окончаниях. В результате создается такое состояние, когда а-адренорецепторы сосудов «не работают» из-за отсутствия их физиоло­гического стимулятора норадренапина. Можно говорить о том, что симпатолитик резерпин вызывает функциональную, опосредованную бло­каду а-адренорецепторов.

Некоторые ЛС сочетают свойства агонистов и антагонистов, т.е. в определенных условиях возбуждают или блокируют одни и те же рецепторы. В тех случаях, когда в фармакологическом эффекте ле­карства преобладает стимулирующий компонент, говорят, что пре­парат является частичным или парциальным, агонистом.

Механизм действия частичных, или парциальных, агонистов заключается в том, что эти ЛС, подходя к рецептору, фиксиру­ются на нем. Однако в связи с особенностями своей химической структуры, возбуждают его таким образом, что вызывают не полный, а лишь частичный стимулирующий ответ. В то же время они препятствуют взаимодействию с этим рецептором других ЛС и/или соответствующего нейромедиатора.

Например, к частичным агонистам относится препарат налорфин, который применяют для лечения передозировки наркотических аналь­гетиков. Налорфин, «подойдя» к опиоидному рецептору, вытесняет из связи с ним морфин, т е. купирует агонистическое действие морфина на рецептор. Связываясь с рецептором, налорфин в незначительной мере оказывает на него стимулирующее действие, которое не в состоя­нии подавить активность дыхательного центра, т.с. оказывает частич­ное агонистическое действие на опиоидный рецептор, параллельно с этим блокирует его для морфина, тем самым проявляя антагонисти­ческое действие по отношению к морфину. Неудобство налорфина за­ключается в том, что в случае передозировки его стимулирующее дей­ствие на рецептор усиливается и он угнетает дыхательный центр, так же как и морфин.

В тех случаях, когда в фармакологическом эффекте ЛС преоб­ладает блокирующее действие, говорят, что препарат является ан­тагонистом с собственной или внутренней активностью.

Особенности механизма действия антагонистов с собственной активностью можно рассмотреть на примере β 1 -адреноблокатора ацебуталола. Препарат ацебуталол относится к группе β 1 -адреноблокаторов, обладающих собственной внутренней симпатомиме­тической активностью, т.е. сочетает свойства блокатора (литика) и стимулятора (миметика) β 1 -адренорецепторов.

Механизм действия ацебуталола обусловлен особенностями его химической структуры, благодаря чему препарат, с одной стороны, блокирует β 1 -адренорецепторы миокарда, а с другой стороны, стимулирует их активность, имитируя тем самым фи­зиологическое действие медиаторов - катехоламинов (см. Т. 1. с. 170).

Все ЛС по особенности своего действия можно разделить на две большие группы - обладающие специфическим и неспеци­фическим действием.

К ЛС, обладающим неспецифическим действием, относятся пре­параты, имеющие широкий спектр фармакологической активно­сти и различные точки приложения эффектов. К этой группе от­носятся витамины, биогенные стимуляторы, антиоксиданты, адаптогены и т.д.

К ЛС, обладающим специфическим действием, относятся пре­параты, характеризующиеся свойствами агонистов или антагони­стов соответствующих рецепторов, т.е. в основе механизма их дей­ствия лежит способность взаимодействовать со специфическими для них рецепторами.

Вместе с тем следует отметить, что фармакологический эф­фект ЛС, обладающих специфическим действием на какие-либо рецепторы, не всегда будет узко специализированным, напри­мер, уменьшение частоты сердечных сокращений (ЧСС) или по­давление секреции желудочного сока. Суммарный фармакологи­ческий эффект многих ЛС будет зависеть от того, с каким коли­чеством и в каких органах и тканях организма локализованы спе­цифические для данного ЛС рецепторные образования.

Например, β-адренорецепторы находятся п сердечной мышце, стен­ке сосудов, бронхах, матке, жировой ткани, скелетной мускулатуре и т.д. Вследствие этого ЛС, стимулирующие β-адренорецепторы, будут в гой или иной степени вызывать увеличение силы и частоты сердечных сокращений, расширение сосудов, бронхов, понижать тонус матки, т. е. оказывать на организм системное действие.

Специфическое действие ЛС может быть селективным или изби­рательным и, соответственно, неселективным или неизбирательным. Селективность ЛС определяется тем, влияет ли оно на все подвиды каких-либо рецепторов или на определенный их подвид.

Например, неселективный β-адреноблокатор пропранолол блокиру­ет как β 1 -адренорецепторы, расположенные в ткани миокарда, так и β 2 -адренорецепторы, расположенные, в частности, в ткани легких, т е. оказывает неизбирательное (неселективное) действие на оба подвида β-адренорецепторов. тогда как селективный β 1 -адреноблокатор атенолол в терапевтических дозах блокирует только β 1 -адренорецепторы мио­карда, т.е. оказывает избирательное (селективное) действие на опреде­ленный подвил β-адренорецепторов.

Выяснение физиологической роли и локализации подвидов рецепторов позволяет создать высокоэффективные ЛС, избира­тельно действующие на разные подвиды рецепторов.

Например, ЛС, блокирующие β 1 -адренорецепторы, широко используют в клинике для лечения ишемической болезни сердца, артериаль­ной гипертензии, а ЛС, стимулирующие β 2 -адренорецепторы, нашли свое применение для лечения бронхиальной астмы. Лекарственные сред­ства, блокирующие Н 1 -гистаминовые рецепторы, в клинической практике преимущественно назначают дли предотвращения и/или купирова­ния аллергических реакций, тогда как ЛС, блокирующие Н 2 -гистаминовые рецепторы, эффективны влечении язвенной болезни желудка и две­надцатиперстной кишки.

Создание ЛС, обладающих селективным действием, позволи­ло во многом оптимизировать их клиническое применение, так как в значительной мере уменьшается их побочное действие.

  • В основе механизма действия ЛС, как правило, лежит их способность инициировать (запускать) сложные биохимические и/или биофизические процессы, которые в конечном итоге изменяют и/или оптимизируют функциональную активность клетки-мишени.Лекарственные средства могут реализовывать свое действие в отношении органов и/или клеток-мишеней путем: прямого химического взаимодействия; физико-химического взаимодействия на мембране клетки; действия на специализированные ферменты; действия на регуляторные гены; действия на специфические рецепторы.

    Прямое химическое взаимодействие ЛС.

    Этот механизм действия ЛС встречается достаточно редко и может реализоваться вне клетки, например, в просвете желудка или кишечника. Суть его заключается в том, что ЛС вступает в прямую химическую реакцию с молекулами и/или ионами, образующимися в организме в норме или при патологическом состоянии. Примером прямого химического взаимодействия может служить химическая реакция нейтрализации соляной кислоты желудка при приеме антацидных ЛС.

    Физико-химическое взаимодействие ЛС на мембране клетки.

    Одной из основных функций цитоплазматической мембраны является осуществление ионного обмена между цитоплазмой и внеклеточной средой. Трансмембранный ионный обмен может осуществляться в том числе и через специальные потенциалзависимые трансмембранные ионные каналы - натриевые, калиевые, кальциевые, хлорные и т.д. Некоторые лекарства, достигая клеточной мембраны, взаимодействуют с этими каналами и изменяют их функциональную активность. Так, например, в основе антиаритмического действия препарата IA класса - хинидина - лежит его способность блокировать прохождение ионов Na + через трансмембранные натриевые каналы.

    Действие ЛС на специализированные ферменты.

    Относительно небольшое количество ЛС реализует свой фармакологический эффект путем изменения активности некоторых специализированных клеточных ферментов. Лекарственные средства, повышающие активность клеточных ферментов, называют индукторами ферментов. Таким действием обладает, например, снотворный и противосудорожный препарат фенобарбитал, который значительно усиливает активность микросомальных ферментов печени. Биологическое значение этого эффекта фенобарбитала и близких к нему ЛС будет рассмотрено далее.

    Лекарственные средства, угнетающие активность специализированных ферментов, называют ингибиторами ферментов. Так, например, антидепрессант из группы ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) препарат пирлиндол реализует свое антидепрессивное действие путем подавления активности фермента МАО в ЦНС. Способность ингибировать активность фермента ацетилхолинэстеразы лежит в основе фармакологической активности антихолинэстеразных ЛС, например физостигмина. Известно, что в физиологических условиях ацетилхолинэстераза инактивирует (разрушает) ацетилхолин - нейромедиатор, передающий возбуждение в синапсах парасимпатической нервной системы. Физостигмин, подавляя активность ацетилхолинэстеразы, способствует накоплению в синапсах парасимпатической системы нейромедиатора ацетилхолина, в результате чего тонус парасимпатической нервной системы повышается, что на системном уровне проявляется развитием брадикардии, снижением артериального давления (АД), усилением моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), сужением зрачка и т.д. Лекарственные средства могут взаимодействовать с ферментами обратимо и необратимо. Так, например, препарат эналаприл обратимо ингибирует активность ангиотензинпревращающего фермента, что влечет за собой, в частности, понижение АД, тогда как фосфорорганические отравляющие вещества необратимо подавляют активность ацетилхолинэстеразы. Действие ЛС на регуляторные гены. В настоящее время ученые предпринимают попытки создания ЛС, реализующих свои фармакологические эффекты путем прямого воздействия на физиологическую активность регуляторных генов. Особенно перспективным это направление представляется после того, как в 2000 г. была расшифрована структура генома человека. Полагают, что избирательная нормализация функции регуляторных генов под воздействием ЛС позволит добиться успеха в лечении многих, в том числе ранее неизлечимых, болезней. Действие ЛС на рецепторы. Прежде чем перейти к особенностям взаимодействия ЛС с рецепторами, необходимо уточнить, что мы понимаем под термином «рецептор» (от лат. recipio - брать, принимать). Из курса физиологии известно, что под термином «рецептор» понимают высокоспециализированные образования, способные воспринимать, трансформировать и передавать энергию внешнего сигнала в нервную систему. Такие рецепторы называют сенсорными (от лат. sensus - чувство, ощущение, восприятие). К сенсорным рецепторам относятся рецепторы органов слуха, зрения, обоняния, вкуса, осязания и т.д. Сенсорные рецепторы этих органов относятся к так называемым экстерорецепторам. Если наличие органов чувств, реагирующих на внешние стимулы раздражения, было известно с давних времен, то наличие сенсорных рецепторов и внутри организма подвергалось сомнению вплоть до середины XIX в. Впервые о наличии такого рода рецепторов и внутри организма высказал предположение русский физиолог И.Ф. Цион, показавший в 1866 г. падение АД вследствие раздражения аорты в опыте на кролике. Это открытие дало начало для поиска и изучения рецепторов, расположенных внутри организма, а сами эти рецепторы получили название интеро рецепторов. К началу XX в. было выявлено достаточное количество сенсорных интерорецепторов и доказана их важная роль в регуляции физиологических функций организма. В 1905 г. Дж. Лэнгли (J. Langley) доказал, что при нанесении ЛС на клеточную мембрану фармакологический эффект развивается в том случае, если оно нанесено только на определенный ее участок. Причем этот участок составляет лишь небольшую часть общей площади клеточной поверхности. Это наблюдение позволило Дж. Лэнгли сделать заключение о том, что на клеточной мембране существуют специализированные рецепторные участки, взаимодействующие с ЛС. Однако приоритет в создании рецепторной теории действия ЛС принадлежит немецкому физиологу П.Эрлиху (P. Ehrlich), который в 1906 г. впервые ввел термин «рецептор» и сформулировал постулат «лекарственное вещество не действует, если не фиксируется на мембране клетки». Согласно теории П.Эрлиха, молекула ЛС имеет две функционально активные группы, одна из которых обеспечивает его фиксацию на поверхности клетки в области лекарственного рецептора, а вторая функциональная группа взаимодействует с рецептором и запускает сложную цепь биохимических реакций, обеспечивающих изменение ее (клетки) физиологической активности. Таким образом, еще в начале XX в. стало очевидно, что существует, как минимум, два класса интерорецепторов: сенсорные рецепторы, осуществляющие передачу информации о состоянии внутренних органов и тканей организма в ЦНС; клеточные рецепторы, которые взаимодействуют с ЛС, изменяющими функциональную активность клеток-мишеней. <>Сразу же следует оговориться, что в дальнейшем в тексте учебника во избежание путаницы в терминологии рецепторы для ЛС и биологически активных веществ, т. е. клеточные, или циторецепто ры, будут обозначаться термином «рецептор», тогда как сенсорные интерорецепторы будут обозначаться термином, характеризующим их функциональную активность, например, «барорецепторы», «болевые рецепторы» и т.д. Открытие П.Эрлихом на клеточной мембране рецепторов для ЛС послужило отправной точкой для развития фармакологической науки, в частности фармакодинамики, одной из основных задач которой является изучение рецепторных механизмов действия ЛС. В настоящее время выявлена структура большого числа клеточных рецепторов, особенности взаимодействия с ними тех или иных биологически активных соединений, что позволило, с одной стороны, понять механизм действия известных ЛС, а с другой стороны, явилось основой для создания новых высокоэффективных ЛС. Естественно, трудно себе представить, что в организме человека в процессе эволюции образовались рецепторы к различным синтетическим (полученным химическим путем) ЛС, тем более, что подавляющее большинство представленных на современном фармацевтическом рынке ЛС были синтезированы в последние 50 лет и менее. Доказано, что рецепторный аппарат клетки - очень древнее функционально-структурное образование. Так, a- и b-адренорецепторы (рецепторы, взаимодействие с которыми норадреналина и адреналина влияет на функциональную активность клетки) обнаружены не только в клетках животных, но и на клеточных мембранах клеток растений, например в клетках растения ниттела, где a- и b-адренорецепторы регулируют движение протоплазмы (содержимого клетки). Тогда что же представляют собой рецепторы для ЛС, открытые П.Эрлихом, и почему с ними они взаимодействуют? В настоящее время не вызывает сомнений, что так называемые лекарственные рецепторы на самом деле являются рецепторами для эндогенных (вырабатываемых в организме) биологически активных веществ, участвующих в регуляции функциональной активности внутренних органов и тканей организма. К таким биологически активным соединениям относятся вещества, выделяющиеся из нервных окончаний в момент передачи нервного сигнала, а также гормоны, витамины, аминокислоты и т.д. Для каждого эндогенного биологически активного вещества существуют строго специфичные для него рецепторы. Так, например, вырабатываемое в организме биологически активное вещество адреналин может активировать строго специфичные для него a- и b-адренорецепторы, а глюкокортикостероиды - гормоны коры надпочечников - взаимодействуют только со строго специфичными для них глюкокортикостероидными рецепторами. Синтетические ЛС, реализующие свои эффекты путем взаимодействия с рецепторным аппаратом клетки, по своей химической структуре в той или иной мере подобны эндогенным биологически активным соединениям, взаимодействующим с аналогичными рецепторами. Так, например, синтетическое вазоконстрикторное (вызывающее сужение сосудов) ЛС фенилэфрин по своей химической структуре близок к эндогенному биологически активному веществу норадреналину, поэтому так же как и норадреналин, обладает способностью стимулировать a-адренорецепторы. Иногда в связи с особенностями своего химического строения ЛС могут взаимодействовать не с самим рецептором, а с прилежащим к нему участком клеточной мембраны. Так как в данном случае ЛС взаимодействует не с самим рецептором, а с прилегающим к нему участком клеточной мембраны, говорят не о возбуждающем или блокирующем влиянии на рецептор, а об аллосте рическом (от греч. allos - другой, иной) воздействии, или эффекте. В результате может происходить изменение как структуры прилежащей к рецептору мембраны, так и отдельных компонентов самого рецептора, что может повлечь за собой изменение чувствительности рецептора к специфичному для него биологически активному веществу. В тех случаях, когда чувствительность рецептора к биологически активному веществу повышается, говорят о сенситизации (от лат. sensus - чувство) или о сенсибилизации (от лат. sensibilis - чувствительность) рецептора, а в тех случаях, когда чувствительность рецептора понижается, говорят о десенситизации рецептора. Особенность аллостерического воздействия заключается в том, что ЛС, обладающее такого рода механизмом действия, непосредственно на передачу нервного импульса не влияет, но видоизменяет ее в желаемом направлении. Например, в основе механизма действия анксиолитиков (противотревожных ЛС; синонимы: транквилизаторы), по своей химической структуре являющихся производными бензодиазепина, лежит феномен аллостерического возбуждения постсинаптических бензодиазепиновых рецепторов. Возбуждение последних в свою очередь, способствует активации тормозных постсинаптических рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК-рецепторов), что клинически проявляется устранением таких симптомов невротических заболеваний, как чувство беспокойства, тревоги, страха и т.д. Рецепторы, взаимодействуя с которыми, биологически активное вещество или ЛС каким-либо образом изменяет функциональное состояние клетки-мишени, называют специфическими. Помимо специфических рецепторов, выделяют так называемые неспецифические для ЛС рецепторы. В специальной медицинской литературе эти рецепторы также называют «местом потери» ЛС. Связываясь с такими рецепторами, лекарства не оказывают какого-либо биологического эффекта, а сами становятся биологически неактивными. Примером такого вида рецепторов могут служить рецепторы, расположенные на белках плазмы крови, в частности, на водорастворимых белках - альбуминах. Структура рецепторов достаточно сложна, но большинство из них представляют собой белковые макромолекулы или гликопротеины, в состав которых могут также входить ионы, липиды, нуклеиновые кислоты и т.д. Рецептор, т.е. образующая его белковая макромолекула, характеризуется определенным, специфическим для каждого рецептора пространственным расположением входящих в него химических групп. Белковая макромолекула, образующая рецептор, может быть интегрирована (погружена) в липидный бислой цитоплазматической мембраны или локализоваться внутри клетки. Основной функцией клеточного рецептора является «распознавание» химического сигнала, передающегося ему посредством эндогенного биологически активного вещества и/или ЛС и трансформация его в соответствующий биохимический и/или биофизический ответ клетки. Ранее полагали, что ЛС или эндогенные биологически активные вещества взаимодействуют с рецепторами по типу «ключ и замок», т.е. рецептор имеет такую структуру, которая позволяет ЛС находить «свой» рецептор, соединяться с ним и как бы «включать» и «выключать» его. Однако с развитием медицинской науки стало очевидно, что это не совсем так. В настоящее время уже достаточно хорошо изучены особенности молекулярных процессов превращения внеклеточных сигналов во внутриклеточные, регулирующие функцию клетки, т.е. механизмы, в результате которых реализуется эффект взаимодействия эндогенных биологически активных веществ или ЛС с рецепторами. При взаимодействии с рецептором эндогенного биологически активного вещества и/или подобно ему действующего ЛС происходит конформация - пространственное изменение формы - белковой макромолекулы, что является пусковым механизмом для различных внутриклеточных процессов, определяющих реакцию клетки-мишени на медиатор и/или ЛС. Например, активацияb 2 -адренорецепторов гладких мышц бронхов под влиянием b 2 -адре-ностимулятора фенотерол влечет за собой повышение активности фермента аденилатциклазы, который способствует накоплению в клетке циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и, как следствие этого, расслаблению клетки. В общем биологическом плане клеточные рецепторы можно рассматривать как строго специализированные «органы чувств» клеток, посредством которых они воспринимают «информацию», исходящую, например, из ЦНС и/или эндокринной системы. Несмотря на столь важную роль рецепторного аппарата, рецепторы занимают лишь незначительную часть мембраны клеток. Например, М-холинорецепторный аппарат клетки занимает не более 1/6 000 площади ее поверхности. Изучение особенностей взаимодействия ЛС с рецептором, с одной стороны, позволяет понять основу молекулярного механизма его действия, а с другой стороны, позволяет получить информацию о том, какие изменения следует провести в структуре ЛС, чтобы усилить его способность взаимодействовать с данным рецептором, т. е. позволяет вести целенаправленный синтез новых высокоэффективных ЛС. В физиологических условиях разные клеточные рецепторы функционируют не самостоятельно, а находятся в постоянном взаимодействии друг с другом, регулируя тем самым специфическую активность клетки. Так, например, активация b-адренорецепторов сердечной клетки эндогенным норадреналином вызывает, в частности, учащение числа сердечных сокращений, а активация М-холинорецепторов сердечных клеток эндогенным ацетилхолином, напротив, вызывает урежение числа сердечных сокращений. Большой вклад в понимание рецепторных механизмов действия ЛС внесло открытие пре- и постсинаптических рецепторов. Си напс (от греч. synopsis - соединение, связь) представляет собой специализированную зону контакта между нервными клетками или другими возбудимыми структурами организма, обеспечивающую передачу приходящей информации и сохранение ее информационной значимости. Изучение структуры и функциональной роли синапсов было начато в конце XIX в. после того, как испанский гистолог С. Рамон-и-Кахаль (S.Ramon у Cajal) высказал предположение о наличии в ЦНС специализированной передающей системы. Свое название синапсы получили в 1897 г., когда английский физиолог Ч.Шеррингтон (Ch. Sherrington) предложил этот термин для обозначения зоны контакта между нервными клетками. В настоящее время выделяют три вида синапсов: 1) «электрические» синапсы, в которых передача информации осуществляется путем перехода электрического сигнала с пре- на постсинаптическую мембрану. Такой вид синапсов носит название эфапс (от греч. ephapsis - плотный контакт); 2) «химические» синапсы, в которых передача информации осуществляется посредством специальных биологически активных веществ - нейромедиаторов (от греч. neuron - нерв и лат. mediator - посредник; синонимы: медиатор); 3) «смешанные» синапсы, в которых передача информации осуществляется и химическим, и электрическим путем. Фармакологические эффекты подавляющего большинства ЛС, влияющих на функции синапсов, реализуются путем их воздействия на тот или иной этап передачи сигнала в химических синапсах, т.е. в синапсах второго вида. Как правило, химические синапсы классифицируют по нейромедиаторам, осуществляющим в них передачу нервного импульса, следующим образом: синапсы, в которых в качестве медиатора выступает ацетилхолин, называют холинергическими; синапсы, в которых в качестве медиатора выступают адреналин и норадреналин, называют адренергическими; синапсы, в которых в качестве медиатора выступают АТФ и аденозин, называют пуринергическими; синапсы, в которых в качестве медиатора выступает гамма-аминомасляная кислота, называются ГАМК-ергические и т.д. Структура синапса в настоящее время достаточно хорошо изучена. Синапс состоит из пресинаптического отростка нервной клетки (окончания аксона) и воспринимающего «сигнал» аппарата, расположенного на мембране эффекторной («исполнительной») клетки.

    Фармакодинамика

    Изучает механизм действия лекарственных средств, а также их биохимические и физиологические эффекты. В ее задачи входит описание химических и физических взаимодействий между препаратом и клеткой-мишенью, а также полного спектра и выраженности его фармакологических эффектов. Знание фармакодинамических закономерностей позволяет правильно подобрать медикаментозное лечение. Фармакодинамические исследования обеспечивают более глубокое понимание регуляции биохимических и физиологических процессов в организме (Катцунг Б.Г., 1998; Лоуренс Д.Р. и соавт., 2002).

    Действие большинства лекарственных средств опосредовано их связыванием с макромолекулами организма. Изменение функционального состояния этих макромолекул, в свою очередь, запускает цепь биохимических и физиологических реакций, которые преобразуются в фармакологический эффект. Макромолекулы, с которыми взаимодействуют химические вещества, называются рецепторами. Таким образом, любые функционально активные макромолекулы могут служить рецепторами для лекарственных средств. Из этого утверждения вытекает несколько важных следствий. Во-первых, с помощью лекарственных средств можно изменять скорость любого физиологического процесса в организме. Во-вторых, лекарственные средства лишь изменяют естественные физиологические функции клетки, не придавая ей новых свойств.

    Рецепторы

    Большинство рецепторов представляют собой белки. Это рецепторы гормонов, факторов роста, медиаторов, белки, участвующие в важнейших метаболических и регуляторных реакциях (дигидрофолатредуктаза, ацетилхолинэстераза), транспортные белки (Nа + , K + -АТФаза), структурные белки (тубулин). В роли рецепторов могут выступать и клеточные компоненты иной химической природы, например нуклеиновые кислоты, с которыми взаимодействуют противоопухолевые средства.

    Фармакологическое значение имеют рецепторы эндогенных регуляторных факторов — гормонов, медиаторов и т.д. Эти рецепторы служат мишенями для многих лекарственных средств, обычно действующих избирательно благодаря высокой специфичности рецепторов по отношению к эндогенным лигандам. Лекарственные средства, которые при связывании с рецептором воспроизводят физиологический эффект эндогенного лиганда, называются аганистами, или стимуляторами. Препараты, которые не вызывают такого эффекта, но препятствуют связыванию эндогенных лигандов, называют антагонистами, или блокаторами. Вещества, эффект которых менее выражен, чем эффект агонистов, называют частичными агонистами. Препараты, стабилизирующие рецептор в неактивированой конформации, относят к обратным агонистам.

    Структурно-функциональная зависимость

    Химическая структура препарата достаточно жестко определяет его сродство к рецепторам и внутреннюю активность. Незначительное изменение химического строения может существенно отразится на фармакологических свойствах.

    На этом в значительной мере основан синтез новых лекарственных средств. Поскольку химическая модификация не обязательно отражается на всех фармакологических свойствах в равной степени, можно улучшить эффективность и безопасность препарата, повысить его избирательность, усовершенствовать фармакокинетические характеристики. Например, многие применяемые в клинике антагонисты гормонов и медиаторов синтезированы путем химической модификации эндогенных веществ.

    Точки приложения лекарственных средств

    Поскольку действие лекарственных средств опосредовано рецепторами, точка приложения препарата определяется не только особенностями его распределения, но и локализацией рецепторов, а фармакологические эффекты зависят от функциональной значимости этих рецепторов. Фармакологические эффекты лекарственных средств, чьи рецепторы распространены во многих органах и тканях, разнообразны. Если эти рецепторы выполняют жизненно важную для клеток функцию, применять препарат в терапевтических целях не только трудно, но и небезопасно. Тем не менее подобные препараты могут иметь большое клиническое значение. Так, сердечные гликозиды, широко применяемые при СН, изменяют транспорт ионов через клеточную мембрану, от которого зависит жизнедеятельность клетки. Они обладают узким терапевтическим диапазоном и очень токсичны. Другим примером могут служить противоопухолевые средства. Если же рецепторы, с которыми взаимодействует препарат, имеются лишь на нескольких типах дифференцированных клеток, его действие более избирательно. У этих лекарственных средств побочных реакций может быть меньше, но все же эти средства могут оказаться токсичными, если их рецепторы выполняют жизненно важную функцию. Подобным образом действуют некоторые биологические яды (ботулотоксин и др.). Кроме того, даже если прямой фармакологический эффект избирателен, то его последствия могут оказаться более многообразными.

    Рецепторы эндогенных регуляторных факторов

    Термином рецептор обозначают любой макромолекулярный компонент клетки, с которым связывается лекарственное средство. Один из наиболее важных рецепторов лекарственных средств - клеточные белки, которые служат рецепторами для эндогенных регуляторных факторов - гормонов, факторов роста, медиаторов. Связываясь с эндогенным лигандом, рецепторы передают поступающий от него сигнал внутрь клетки-мишени.

    От рецептора сигнал поступает к клеточным мишеням (эффекторным белкам) непосредственно или через промежуточные сигнальные молекулы - белки-преобразователи. Рецептор, белкипреобразователи и эффекторные белки образуют рецепторно-эффекторную систему. Ближайший в цепи передачи сигнала эффекторный белок часто представляет собой не конечный эффектор (непосредственно влияющий на клеточные функции), а фермент или транспортный белок, участвующий в образовании, транспорте либо инактивации второго посредника - иона или небольшой молекулы. Второй посредник, в свою очередь, переносит информацию к разнообразным внутриклеточным мишеням, обеспечивая их одновременную реакцию на сигнал от одного рецептора.

    Рецепторы, белки-преобразователи и эффекторные белки не только передают информацию. Они также координируют сигналы, поступающие от разных лигандов, с одной стороны, и все эти сигналы с метаболическими процессами в клетке - с другой.

    Действуя как катализаторы, рецепторы усиливают биологический сигнал. Благодаря этому важному свойству они служат прекрасными мишенями для лекарственных средств. Впрочем, усилителями сигнала служат не только рецепторы с ферментативной активностью, а все известные рецепторы. Действительно, при связывании одной молекулы лиганда с рецептором, сопряженным с ионным каналом, через последний проходит множество ионов. То же самое справедливо и в отношении рецепторов стероидных гормонов: одна молекула гормона запускает транскрипцию многих копий мРНК, на основе которых синтезируются многочисленные молекулы белка.

    В зависимости от структуры и механизма действия рецепторы биологически активных веществ делят на несколько классов. Количество этих классов небольшое.

    Рецепторы с ферментативной активностью

    Самая большая группа рецепторов, обладающих ферментативной активностью, - это мембранные рецепторы с собственной протеинкиназной активностью. Они фосфорилируют разнообразные эффекторные белки, расположенные с внутренней стороны клеточной мембраны. В результате изменяется функция этих белков или их взаимодействие с другими белками.

    Существует еще один класс рецепторов с протеинкиназной активностью - это рецепторы, сопряженные с протеинкиназами. Они лишены внутриклеточного каталитического домена, но при взаимодействии с агонистом связывают или активируют на внутренней поверхности мембраны внутриклеточные протеинкиназы. Таковы рецепторы нейротрофических факторов и состоящие из нескольких субъединиц антигенраспознающие рецепторы Т- и В-лимфоцитов. Последние взаимодействуют также с фосфотирозинфосфатами. Функция других рецепторов, не имеющих внутриклеточного эффекторного домена, возможно, опосредована какими-то другими эффекторными белками.

    Сходную структуру имеют и другие рецепторы с собственной ферментативной активностью. К ним относятся, например, рецепторы с собственной фосфотирозинфосфатазной активностью: их внеклеточный домен похож по аминокислотной последовательности на молекулы адгезии. Для многих рецепторов с собственной фосфотирозинфосфатазной активностью эндогенные лиганды не известны. Тем не менее, по данным генетических и биохимических исследований, проведенных на разных типах клеток, ферментативная активность этих рецепторов играет важную роль. Внутриклеточный домен рецепторов предсердного натрийуретического гормона, других НУП, а также рецепторов гуанилина обладает собственной гуанилатциклазной активностью и синтезирует цГМФ, выступающий в роли второго посредника. Возможно, существуют и другие рецепторы с собственной ферментативной активностью.

    Рецепторы, сопряженные с ионными каналами

    Рецепторы некоторых медиаторов непосредственно связаны с ионными каналами, при взаимодействии с лигандом избирательно пропускающими через клеточную мембрану те или иные ионы (хемочувствительные каналы, ионотропные рецепторы-каналы, ионотропные рецепторы).

    Рецепторы, сопряженные с G-белками

    Это довольно большой класс рецепторов, которые взаимодействуют с эффекторами через G-белки (белки, использующие замену гуанин дифосфата (ГДФ) на гуанин трифосфат (ГТФ). К нему относятся рецепторы многих биогенных аминов, липидных сигнальных молекул (в частности эйкозаноидов), разнообразных пептидных и белковых лигандов. В качестве эффекторов выступают ферменты (аденилатциклаза, фосфолипаза С) и калиевые и кальциевые мембранные каналы. Большое количество и важная физиологическая роль рецепторов, сопряженных с G-белками, делает их прекрасными мишенями для лекарственных средств: на эти рецепторы действует примерно половина всех назначаемых врачами препаратов (исключая антибиотики).

    Клетка может нести на своей поверхности до 20 рецепторов, каждый из которых избирательно взаимодействует с одним или несколькими типами G-белков (у разных типов α-субъединицы различаются). α-Субъединица способна взаимодействовать с одним или несколькими эффекторными белками, что позволяет согласовывать сигналы от рецепторов разных лигандов с помощью одного G-белка. С другой стороны, один рецептор может запускать несколько механизмов внутриклеточной передачи сигнала, активируя несколько типов G-белков, и воздействовать на разные эффекторные белки через одну и ту же α-субъединицу. Столь сложная система дивергенции и конвергенции сигналов обеспечивает гибкую регуляцию клеточных функций (Ross, 1992).

    Внутриклеточные рецепторы

    Рецепторы стероидных и тиреоидных гормонов, кальцитриола и ретиноидов представляют собой растворимые внутриклеточные ДНК-связывающие белки, регулирующие транскрипцию определенных генов (Mangelsdorf et al., 1994). Эти рецепторы принадлежат к суперсемейству лигандчувствительных регуляторов транскрипции. Функция факторов транскрипции регулируется посредством фосфорилирования, взаимодействия с клеточными белками, метаболитами и другими регуляторными компонентами клетки.

    Системы вторых посредников

    цАМФ.В интеграции внешних сигналов участвуют также системы вторых посредников. Хотя рецепторов и белковых сигнальных молекул известно гораздо больше, чем вторых посредников, последние задействованы во множестве путей внутри клеточной передачи сигнала. К наиболее изученным вторым посредникам относятся цАМФ, цГМФ, Са 2+ , ИФ 3 (инозитол трифосфат), ДАГ (диацилглицерол), NО. Эта группа разнородных соединений постоянно пополняется. Вторые посредники взаимодействуют напрямую (изменяя метаболизм друг друга) или косвенно (воздействуя на одни и те же внутриклеточные мишени). Функцию вторых посредников, а также регуляцию их образования (или высвобождения), расщепления и выведения из клетки удобно рассматривать на примере цАМФ. Этот второй посредник синтезируется под действием аденилатциктазы при активации многих рецепторов, сопряженных с G-белками. G s -белок активирует аденилатциклазу, G i -белок - ингибирует.

    Существует не менее 10 тканеспецифичных изоформ аденилатциктазы, различающихся по механизмам регуляции активности.

    Как правило, цАМФ активирует протеинкиназы А (цАМФ-зависимые протеинкиназы) - небольшую группу родственных белков. Эти протеинкиназы в свою очередь фосфорилируют не только конечные внутриклеточные мишени (ферменты, транспортные белки), но и другие протеинкиназы и прочие регуляторные белки. К последним относятся, например, факторы транскрипции. Они отвечают за опосредованную цАМФ регуляцию транскрипции генов, обеспечивая отсроченную клеточную реакцию на сигнал. Помимо активации протеинкиназ цАМФ воздействует непосредственно на мембранные катионные каналы, играющие важную роль, в частности, в функционировании нейронов. Таким образом, сигнал от цАМФ вызывает цепь биохимических изменений в клетке-мишени.

    Кальций. Еще один хорошо изученный второй по средник - внутриклеточный Са 2+ . Ионы Са 2+ по ступают в цитоплазму различными путями: по мембранным каналам (зависимый от G-белков, потенциалзависимый, регулируемый К + либо са-мим Са 2+), а также по каналам, расположенным в особых участках эндоплазматического ретикулума и открывающимся под действием ИФ 3 , а в скелетных мышцах - в результате деполяризации мембраны. Удаление кальция из цито плазмы происходит двумя путями: он по глощается эндоплазматическим ретикулумом или выводится из клетки. Са 2+ передает сигналы гораздо большему количеству белков, чем цАМФ, - фер-ментам, участвующим в клеточном метаболизме, протеинкиназам, кальцийсвязывающим белкам. Последние взаимодействуют с другими конечными и промежуточными эффекторами.

    Регуляция рецепторов

    Рецепторы не только управляют физиологическими и биохимическими функциями, но и сами служат объектами регуляции. Эта регуляция осуществляется на уровне синтеза и распада их макромолекул, посредством образования ковалентной связи с другими молекулами, взаимодействия с регуляторными белками, перемещения рецептора. Регуляции подвержены также белки-преобразователи и эффекторные белки. Регулирующие сигналы могут поступать от путей внутриклеточной передачи, активируемых при стимуляции самого рецептора (по механизму обратной связи), а также от других рецепторов (напрямую или опосредованно).

    Длительная стимуляция рецепторов лекарственных средств обычно приводит к снижению реакции на него - в той же концентрации препарат вызывает менее выраженный эффект. Это явление, называемое десенситизацией, рефрактерностью, привыканием, играет важную роль в клинической практике: например, при длительном применении β-адреномиметиков для лечения пациентов с БА выраженность реакции на эти препараты уменьшается.

    Гомологическая десенситизация касается только стимулированных рецепторов и специфична по отношению к лиганду. При гетерологичной десенситизации уменьшается выраженность реакции на другие лиганды, рецепторы которых действуют через тот же путь внутриклеточной передачи сигнала. В первом случае отрицательная обратная связь обеспечивается воздействием на сам рецептор (фосфорилирование, протеолиз, снижение синтеза), во втором случае помимо рецептора она может затрагивать и другие белки, участвующие во внутриклеточной передаче сигнала.

    Напротив, если в течение продолжительноговремени рецепторы не стимулируются, их чувствительность к агонистам возрастает (например, при продолжительном лечении β-адреноблокатором пропронололом повышается чувствительность β-адренорецепторов к β-адреностимуляторам).

    Заболевания, обусловленные нарушениями функции рецепторов

    Помимо индивидуальных различий в чувствительности к лекарственным средствам существуют заболевания, обусловленные нарушением функции тех или иных компонентов механизма внутриклеточной передачи сигнала от рецептора к эффектору. При выпадении функции высокоспециализированых рецепторов фенотипические проявления заболевания могут быть ограниченными (например, при тестикулярной феминизации, связанной с генетическим обусловленным отсутствием или структурными дефектами андрогенных рецепторов). Если нарушен более универсальный механизм внутри клеточной передачи сигнала, симптомы болезни разнообразнее, как, например, при миастении и некоторых формах инсулинорезистентного сахарного диабета, вызванных соответственно аутоимунными нарушениями функции N-холинорецепторов и рецепторов инсулина. Дефекты какого-либо компонента, участвующего в передаче сигнала от многих рецепторов, приводят ко множественным эндокринным нарушениям. Примером может служить гетерозиготная форма дефицита белка G s , активирующего аденилатциктазу во всех клетках (Spiegel and Weinstein, 1995). Гомозиготная форма дефицита этого белка, вероятно, приводит к смерти.

    Нарушения в структуре или локализации рецепторов могут проявиться ослабленной или усиленной реакцией на лекарственное средство, а также другими нежелательными эффектами.

    Мутации, кодирующие рецепторы генов, способны изменять как реакцию на однократное применение препарата, так и эффективность длительного лечения. Например, дефект β-адренорецепторов, отвечающих за расслабление гладких мышц бронхов и регулирующих сопротивление дыхательных путей, усугубляет снижение чувствительности этих рецепторов к β-адреностимуляторам при длительном лечении пациентов с БА. По мере выявления мутаций, ответственных за нарушение функции рецепторов, и клонирования соответствующих генов появится возможность разработать методы лечения таких заболеваний.

    Классификация рецепторов

    Традиционно рецепторы лекарственных средств выявляли и классифицировали на основании эффектов и относительной активности действующих на эти рецепторы избирательных агонистов (стимуляторов) и антагонистов (блокаторов). Например, эффекты ацетилхолина, которые воспроизводятся при взаимодействии с холинорецепторами алкалоида мускарина и блокируются атропином, называют мускариновыми эффектами, а эффекты, которые воспроизводятся при взаимодействии с холинорецепторами никотина, - никотиновыми эффектами. Рецепторы, которые опосредуют действие мускарина и никотина, получили название соответственно М- и N-холинорецепторов. Хотя подобная классификация обычно не отражает механизм действия лекарственных средств, она удобна для систематизации их эффектов. Действительно, утверждение, что лекарственное средство стимулирует рецепторы определенного типа, одновременно определяет спектр эффектов данного препарата и вещества, усиливающие или ослабляющие эти эффекты. Однако правомочность таких утверждений может меняться с выявлением новых типов и подтипов рецепторов, открытием дополнительных механизмов действия лекарственных средств или ранее неизвестных побочных эффектов.

    Подтипы рецепторов

    С появлением все более разнообразных высокоизбирательных лекарственных средств стало ясно, что ранее известные типы рецепторов делятся на множество подтипов. Существенным подспорьем в изучении новых подтипов рецепторов стали методы молекулярного клонирования, а получение рекомбинантных рецепторов облегчило создание избирательно действующих на эти рецепторы лекарственных средств. Различные, но родственные подтипы рецепторов часто (хотя и не всегда) взаимодействуют с разными агонистами и антагонистами. Рецепторы, для которых избирательные агонисты и антагонисты не выявлены, обычно относятся не к отдельному подтипу, а к изоформам одного и того же рецептора.Отдельные подтипы могут различаться и по механизмам внутриклеточной передачи сигнала. М 1 - и М 3 -холинорецепторы, например, действуют через белок G q , который активирует фосфолипазу С опосредовано вызывает выброс Са 2+ из внутриклеточных депо, а М 2 - и М 4 -холинорецепторы - через белок G i , который ингибирует аденилатциклазу. Вместе с тем деление рецепторов на типы и подтипы зачастую определяется не механизмом действия, а случайным выбором или базируется на устоявшихся представлениях. Так, α 1 -, α 2 - и β- адренорецепторы различаются по реакции на лекарственные средства и по механизму передачи сигнала (активируют соответственно белки G i , G q и G s), хотя α- и β-адренорецепторы относятся к разным типам, а α 1 - и α 2 -адренорецепторы - к разным подтипам внутри одного типа. Изоформы α 1 -адренорецепторов - α 1А, α 1В и α 1D мало отличаются по своим биохимическим свойствам; тоже самое характерно и для изоформразных под-типов β-адренорецепторов (β 1 , β 2 и β 3).

    Различия между подтипами рецепторов используют для создания высокоизбирательных лекарственных средств, например препаратов, оказывающих разное действие на одну и ту же ткань благодаря связыванию с подтипами рецепторов, различающихся механизмами внутриклеточной передачи сигнала. Кроме того, лекарственные средства могут избирательно воздействовать на определенные клетки или ткани, экспрессирующие рецепторы того или иного подтипа. Чем больше избирательность лекарственных средств (по отношению к определенной ткани или по отношению к определенному эффекту), тем более благоприятно соотношение его пользы и нежелательных эффектов.

    С помощью молекулярно-генетических методов открыты не только разные изоформы рецепторов, но и гены, кодирующие новые, ранее не известные рецепторы. Многие из этих рецепторов уже отнесены к тому или иному известному классу, а их функция изучена с помощью соответствующих лигандов. Однако для некоторых рецепторов лиганды до сих пор не найдены.

    Открытие множества изоформ одного и того же рецептора, кодируемых разными генами (особенно если изоформы не различаются по механизмам внутриклеточной передачи сигнала и взаимодействуют с одними и теми же эндоген-ными лигандами) позволяет независимо регулировать экспрессию рецепторов в разных клетках в соответствии с потребностями организма в разные возрастные периоды.

    Действие лекарственных средств, не опосредованное рецепторами

    Не все лекарственные средства действуют через макромолекулярные структуры - рецепторы. Некоторые препараты взаимодействуют с небольшими молекулами или ионами, присутствующими в организме в норме либо при том или ином патологическом состоянии. Так, антациды нейтрализуют соляную кислоту в желудке. Месна (лекарственное средство, которое быстро выделяется почками и нейтрализует свободные радикалы) связывается с активными метаболитами некоторых противоопухолевых средств, уменьшая выраженность побочных реакций со стороны мочевых путей. Ряд биологически малоактивных веществ (например маннитол) можно вводить в количествах, достаточных для повышения осмолярности биологических жидкостей, и таким образом менять распределение внеклеточной и внутриклеточной жидкости. С помощью этих веществ можно усилить диурез, увеличить ОЦК, устранить отек головного мозга. Кроме того, их применяют в качестве слабительных.

    Некоторые лекарственные средства могут встраиваться в компоненты клетки и изменять их функции благодаря структурному сходству с входящими в состав этих компонентов веществ. Например, аналоги пуринов и пиримидинов встраиваются в нуклеиновые кислоты и используются в качестве противовирусных и противоопухолевых средств.


    А.П. Викторов "Клиническая фармакология"

    Фармакодинамика

    Изучает механизм действия лекарственных средств, а также их биохимические и физиологические эффекты. В ее задачи входит описание химических и физических взаимодействий между препаратом и клеткой-мишенью, а также полного спектра и выраженности его фармакологических эффектов. Знание фармакодинамических закономерностей позволяет правильно подобрать медикаментозное лечение. Фармакодинамические исследования обеспечивают более глубокое понимание регуляции биохимических и физиологических процессов в организме (Катцунг Б.Г., 1998; Лоуренс Д.Р. и соавт., 2002).

    Действие большинства лекарственных средств опосредовано их связыванием с макромолекулами организма. Изменение функционального состояния этих макромолекул, в свою очередь, запускает цепь биохимических и физиологических реакций, которые преобразуются в фармакологический эффект. Макромолекулы, с которыми взаимодействуют химические вещества, называются рецепторами. Таким образом, любые функционально активные макромолекулы могут служить рецепторами для лекарственных средств. Из этого утверждения вытекает несколько важных следствий. Во-первых, с помощью лекарственных средств можно изменять скорость любого физиологического процесса в организме. Во-вторых, лекарственные средства лишь изменяют естественные физиологические функции клетки, не придавая ей новых свойств.

    Рецепторы

    Большинство рецепторов представляют собой белки. Это рецепторы гормонов, факторов роста, медиаторов, белки, участвующие в важнейших метаболических и регуляторных реакциях (дигидрофолатредуктаза, ацетилхолинэстераза), транспортные белки (Nа + , K + -АТФаза), структурные белки (тубулин). В роли рецепторов могут выступать и клеточные компоненты иной химической природы, например нуклеиновые кислоты, с которыми взаимодействуют противоопухолевые средства.

    Фармакологическое значение имеют рецепторы эндогенных регуляторных факторов — гормонов, медиаторов и т.д. Эти рецепторы служат мишенями для многих лекарственных средств, обычно действующих избирательно благодаря высокой специфичности рецепторов по отношению к эндогенным лигандам. Лекарственные средства, которые при связывании с рецептором воспроизводят физиологический эффект эндогенного лиганда, называются аганистами, или стимуляторами. Препараты, которые не вызывают такого эффекта, но препятствуют связыванию эндогенных лигандов, называют антагонистами, или блокаторами. Вещества, эффект которых менее выражен, чем эффект агонистов, называют частичными агонистами. Препараты, стабилизирующие рецептор в неактивированой конформации, относят к обратным агонистам.

    Структурно-функциональная зависимость

    Химическая структура препарата достаточно жестко определяет его сродство к рецепторам и внутреннюю активность. Незначительное изменение химического строения может существенно отразится на фармакологических свойствах.

    На этом в значительной мере основан синтез новых лекарственных средств. Поскольку химическая модификация не обязательно отражается на всех фармакологических свойствах в равной степени, можно улучшить эффективность и безопасность препарата, повысить его избирательность, усовершенствовать фармакокинетические характеристики. Например, многие применяемые в клинике антагонисты гормонов и медиаторов синтезированы путем химической модификации эндогенных веществ.

    Точки приложения лекарственных средств

    Поскольку действие лекарственных средств опосредовано рецепторами, точка приложения препарата определяется не только особенностями его распределения, но и локализацией рецепторов, а фармакологические эффекты зависят от функциональной значимости этих рецепторов. Фармакологические эффекты лекарственных средств, чьи рецепторы распространены во многих органах и тканях, разнообразны. Если эти рецепторы выполняют жизненно важную для клеток функцию, применять препарат в терапевтических целях не только трудно, но и небезопасно. Тем не менее подобные препараты могут иметь большое клиническое значение. Так, сердечные гликозиды, широко применяемые при СН, изменяют транспорт ионов через клеточную мембрану, от которого зависит жизнедеятельность клетки. Они обладают узким терапевтическим диапазоном и очень токсичны. Другим примером могут служить противоопухолевые средства. Если же рецепторы, с которыми взаимодействует препарат, имеются лишь на нескольких типах дифференцированных клеток, его действие более избирательно. У этих лекарственных средств побочных реакций может быть меньше, но все же эти средства могут оказаться токсичными, если их рецепторы выполняют жизненно важную функцию. Подобным образом действуют некоторые биологические яды (ботулотоксин и др.). Кроме того, даже если прямой фармакологический эффект избирателен, то его последствия могут оказаться более многообразными.

    Рецепторы эндогенных регуляторных факторов

    Термином рецептор обозначают любой макромолекулярный компонент клетки, с которым связывается лекарственное средство. Один из наиболее важных рецепторов лекарственных средств - клеточные белки, которые служат рецепторами для эндогенных регуляторных факторов - гормонов, факторов роста, медиаторов. Связываясь с эндогенным лигандом, рецепторы передают поступающий от него сигнал внутрь клетки-мишени.

    От рецептора сигнал поступает к клеточным мишеням (эффекторным белкам) непосредственно или через промежуточные сигнальные молекулы - белки-преобразователи. Рецептор, белкипреобразователи и эффекторные белки образуют рецепторно-эффекторную систему. Ближайший в цепи передачи сигнала эффекторный белок часто представляет собой не конечный эффектор (непосредственно влияющий на клеточные функции), а фермент или транспортный белок, участвующий в образовании, транспорте либо инактивации второго посредника - иона или небольшой молекулы. Второй посредник, в свою очередь, переносит информацию к разнообразным внутриклеточным мишеням, обеспечивая их одновременную реакцию на сигнал от одного рецептора.

    Рецепторы, белки-преобразователи и эффекторные белки не только передают информацию. Они также координируют сигналы, поступающие от разных лигандов, с одной стороны, и все эти сигналы с метаболическими процессами в клетке - с другой.

    Действуя как катализаторы, рецепторы усиливают биологический сигнал. Благодаря этому важному свойству они служат прекрасными мишенями для лекарственных средств. Впрочем, усилителями сигнала служат не только рецепторы с ферментативной активностью, а все известные рецепторы. Действительно, при связывании одной молекулы лиганда с рецептором, сопряженным с ионным каналом, через последний проходит множество ионов. То же самое справедливо и в отношении рецепторов стероидных гормонов: одна молекула гормона запускает транскрипцию многих копий мРНК, на основе которых синтезируются многочисленные молекулы белка.

    В зависимости от структуры и механизма действия рецепторы биологически активных веществ делят на несколько классов. Количество этих классов небольшое.

    Рецепторы с ферментативной активностью

    Самая большая группа рецепторов, обладающих ферментативной активностью, - это мембранные рецепторы с собственной протеинкиназной активностью. Они фосфорилируют разнообразные эффекторные белки, расположенные с внутренней стороны клеточной мембраны. В результате изменяется функция этих белков или их взаимодействие с другими белками.

    Существует еще один класс рецепторов с протеинкиназной активностью - это рецепторы, сопряженные с протеинкиназами. Они лишены внутриклеточного каталитического домена, но при взаимодействии с агонистом связывают или активируют на внутренней поверхности мембраны внутриклеточные протеинкиназы. Таковы рецепторы нейротрофических факторов и состоящие из нескольких субъединиц антигенраспознающие рецепторы Т- и В-лимфоцитов. Последние взаимодействуют также с фосфотирозинфосфатами. Функция других рецепторов, не имеющих внутриклеточного эффекторного домена, возможно, опосредована какими-то другими эффекторными белками.

    Сходную структуру имеют и другие рецепторы с собственной ферментативной активностью. К ним относятся, например, рецепторы с собственной фосфотирозинфосфатазной активностью: их внеклеточный домен похож по аминокислотной последовательности на молекулы адгезии. Для многих рецепторов с собственной фосфотирозинфосфатазной активностью эндогенные лиганды не известны. Тем не менее, по данным генетических и биохимических исследований, проведенных на разных типах клеток, ферментативная активность этих рецепторов играет важную роль. Внутриклеточный домен рецепторов предсердного натрийуретического гормона, других НУП, а также рецепторов гуанилина обладает собственной гуанилатциклазной активностью и синтезирует цГМФ, выступающий в роли второго посредника. Возможно, существуют и другие рецепторы с собственной ферментативной активностью.

    Рецепторы, сопряженные с ионными каналами

    Рецепторы некоторых медиаторов непосредственно связаны с ионными каналами, при взаимодействии с лигандом избирательно пропускающими через клеточную мембрану те или иные ионы (хемочувствительные каналы, ионотропные рецепторы-каналы, ионотропные рецепторы).

    Рецепторы, сопряженные с G-белками

    Это довольно большой класс рецепторов, которые взаимодействуют с эффекторами через G-белки (белки, использующие замену гуанин дифосфата (ГДФ) на гуанин трифосфат (ГТФ). К нему относятся рецепторы многих биогенных аминов, липидных сигнальных молекул (в частности эйкозаноидов), разнообразных пептидных и белковых лигандов. В качестве эффекторов выступают ферменты (аденилатциклаза, фосфолипаза С) и калиевые и кальциевые мембранные каналы. Большое количество и важная физиологическая роль рецепторов, сопряженных с G-белками, делает их прекрасными мишенями для лекарственных средств: на эти рецепторы действует примерно половина всех назначаемых врачами препаратов (исключая антибиотики).

    Клетка может нести на своей поверхности до 20 рецепторов, каждый из которых избирательно взаимодействует с одним или несколькими типами G-белков (у разных типов α-субъединицы различаются). α-Субъединица способна взаимодействовать с одним или несколькими эффекторными белками, что позволяет согласовывать сигналы от рецепторов разных лигандов с помощью одного G-белка. С другой стороны, один рецептор может запускать несколько механизмов внутриклеточной передачи сигнала, активируя несколько типов G-белков, и воздействовать на разные эффекторные белки через одну и ту же α-субъединицу. Столь сложная система дивергенции и конвергенции сигналов обеспечивает гибкую регуляцию клеточных функций (Ross, 1992).

    Внутриклеточные рецепторы

    Рецепторы стероидных и тиреоидных гормонов, кальцитриола и ретиноидов представляют собой растворимые внутриклеточные ДНК-связывающие белки, регулирующие транскрипцию определенных генов (Mangelsdorf et al., 1994). Эти рецепторы принадлежат к суперсемейству лигандчувствительных регуляторов транскрипции. Функция факторов транскрипции регулируется посредством фосфорилирования, взаимодействия с клеточными белками, метаболитами и другими регуляторными компонентами клетки.

    Системы вторых посредников

    цАМФ.В интеграции внешних сигналов участвуют также системы вторых посредников. Хотя рецепторов и белковых сигнальных молекул известно гораздо больше, чем вторых посредников, последние задействованы во множестве путей внутри клеточной передачи сигнала. К наиболее изученным вторым посредникам относятся цАМФ, цГМФ, Са 2+ , ИФ 3 (инозитол трифосфат), ДАГ (диацилглицерол), NО. Эта группа разнородных соединений постоянно пополняется. Вторые посредники взаимодействуют напрямую (изменяя метаболизм друг друга) или косвенно (воздействуя на одни и те же внутриклеточные мишени). Функцию вторых посредников, а также регуляцию их образования (или высвобождения), расщепления и выведения из клетки удобно рассматривать на примере цАМФ. Этот второй посредник синтезируется под действием аденилатциктазы при активации многих рецепторов, сопряженных с G-белками. G s -белок активирует аденилатциклазу, G i -белок - ингибирует.

    Существует не менее 10 тканеспецифичных изоформ аденилатциктазы, различающихся по механизмам регуляции активности.

    Как правило, цАМФ активирует протеинкиназы А (цАМФ-зависимые протеинкиназы) - небольшую группу родственных белков. Эти протеинкиназы в свою очередь фосфорилируют не только конечные внутриклеточные мишени (ферменты, транспортные белки), но и другие протеинкиназы и прочие регуляторные белки. К последним относятся, например, факторы транскрипции. Они отвечают за опосредованную цАМФ регуляцию транскрипции генов, обеспечивая отсроченную клеточную реакцию на сигнал. Помимо активации протеинкиназ цАМФ воздействует непосредственно на мембранные катионные каналы, играющие важную роль, в частности, в функционировании нейронов. Таким образом, сигнал от цАМФ вызывает цепь биохимических изменений в клетке-мишени.

    Кальций. Еще один хорошо изученный второй по средник - внутриклеточный Са 2+ . Ионы Са 2+ по ступают в цитоплазму различными путями: по мембранным каналам (зависимый от G-белков, потенциалзависимый, регулируемый К + либо са-мим Са 2+), а также по каналам, расположенным в особых участках эндоплазматического ретикулума и открывающимся под действием ИФ 3 , а в скелетных мышцах - в результате деполяризации мембраны. Удаление кальция из цито плазмы происходит двумя путями: он по глощается эндоплазматическим ретикулумом или выводится из клетки. Са 2+ передает сигналы гораздо большему количеству белков, чем цАМФ, - фер-ментам, участвующим в клеточном метаболизме, протеинкиназам, кальцийсвязывающим белкам. Последние взаимодействуют с другими конечными и промежуточными эффекторами.

    Регуляция рецепторов

    Рецепторы не только управляют физиологическими и биохимическими функциями, но и сами служат объектами регуляции. Эта регуляция осуществляется на уровне синтеза и распада их макромолекул, посредством образования ковалентной связи с другими молекулами, взаимодействия с регуляторными белками, перемещения рецептора. Регуляции подвержены также белки-преобразователи и эффекторные белки. Регулирующие сигналы могут поступать от путей внутриклеточной передачи, активируемых при стимуляции самого рецептора (по механизму обратной связи), а также от других рецепторов (напрямую или опосредованно).

    Длительная стимуляция рецепторов лекарственных средств обычно приводит к снижению реакции на него - в той же концентрации препарат вызывает менее выраженный эффект. Это явление, называемое десенситизацией, рефрактерностью, привыканием, играет важную роль в клинической практике: например, при длительном применении β-адреномиметиков для лечения пациентов с БА выраженность реакции на эти препараты уменьшается.

    Гомологическая десенситизация касается только стимулированных рецепторов и специфична по отношению к лиганду. При гетерологичной десенситизации уменьшается выраженность реакции на другие лиганды, рецепторы которых действуют через тот же путь внутриклеточной передачи сигнала. В первом случае отрицательная обратная связь обеспечивается воздействием на сам рецептор (фосфорилирование, протеолиз, снижение синтеза), во втором случае помимо рецептора она может затрагивать и другие белки, участвующие во внутриклеточной передаче сигнала.

    Напротив, если в течение продолжительноговремени рецепторы не стимулируются, их чувствительность к агонистам возрастает (например, при продолжительном лечении β-адреноблокатором пропронололом повышается чувствительность β-адренорецепторов к β-адреностимуляторам).

    Заболевания, обусловленные нарушениями функции рецепторов

    Помимо индивидуальных различий в чувствительности к лекарственным средствам существуют заболевания, обусловленные нарушением функции тех или иных компонентов механизма внутриклеточной передачи сигнала от рецептора к эффектору. При выпадении функции высокоспециализированых рецепторов фенотипические проявления заболевания могут быть ограниченными (например, при тестикулярной феминизации, связанной с генетическим обусловленным отсутствием или структурными дефектами андрогенных рецепторов). Если нарушен более универсальный механизм внутри клеточной передачи сигнала, симптомы болезни разнообразнее, как, например, при миастении и некоторых формах инсулинорезистентного сахарного диабета, вызванных соответственно аутоимунными нарушениями функции N-холинорецепторов и рецепторов инсулина. Дефекты какого-либо компонента, участвующего в передаче сигнала от многих рецепторов, приводят ко множественным эндокринным нарушениям. Примером может служить гетерозиготная форма дефицита белка G s , активирующего аденилатциктазу во всех клетках (Spiegel and Weinstein, 1995). Гомозиготная форма дефицита этого белка, вероятно, приводит к смерти.

    Нарушения в структуре или локализации рецепторов могут проявиться ослабленной или усиленной реакцией на лекарственное средство, а также другими нежелательными эффектами.

    Мутации, кодирующие рецепторы генов, способны изменять как реакцию на однократное применение препарата, так и эффективность длительного лечения. Например, дефект β-адренорецепторов, отвечающих за расслабление гладких мышц бронхов и регулирующих сопротивление дыхательных путей, усугубляет снижение чувствительности этих рецепторов к β-адреностимуляторам при длительном лечении пациентов с БА. По мере выявления мутаций, ответственных за нарушение функции рецепторов, и клонирования соответствующих генов появится возможность разработать методы лечения таких заболеваний.

    Классификация рецепторов

    Традиционно рецепторы лекарственных средств выявляли и классифицировали на основании эффектов и относительной активности действующих на эти рецепторы избирательных агонистов (стимуляторов) и антагонистов (блокаторов). Например, эффекты ацетилхолина, которые воспроизводятся при взаимодействии с холинорецепторами алкалоида мускарина и блокируются атропином, называют мускариновыми эффектами, а эффекты, которые воспроизводятся при взаимодействии с холинорецепторами никотина, - никотиновыми эффектами. Рецепторы, которые опосредуют действие мускарина и никотина, получили название соответственно М- и N-холинорецепторов. Хотя подобная классификация обычно не отражает механизм действия лекарственных средств, она удобна для систематизации их эффектов. Действительно, утверждение, что лекарственное средство стимулирует рецепторы определенного типа, одновременно определяет спектр эффектов данного препарата и вещества, усиливающие или ослабляющие эти эффекты. Однако правомочность таких утверждений может меняться с выявлением новых типов и подтипов рецепторов, открытием дополнительных механизмов действия лекарственных средств или ранее неизвестных побочных эффектов.

    Подтипы рецепторов

    С появлением все более разнообразных высокоизбирательных лекарственных средств стало ясно, что ранее известные типы рецепторов делятся на множество подтипов. Существенным подспорьем в изучении новых подтипов рецепторов стали методы молекулярного клонирования, а получение рекомбинантных рецепторов облегчило создание избирательно действующих на эти рецепторы лекарственных средств. Различные, но родственные подтипы рецепторов часто (хотя и не всегда) взаимодействуют с разными агонистами и антагонистами. Рецепторы, для которых избирательные агонисты и антагонисты не выявлены, обычно относятся не к отдельному подтипу, а к изоформам одного и того же рецептора.Отдельные подтипы могут различаться и по механизмам внутриклеточной передачи сигнала. М 1 - и М 3 -холинорецепторы, например, действуют через белок G q , который активирует фосфолипазу С опосредовано вызывает выброс Са 2+ из внутриклеточных депо, а М 2 - и М 4 -холинорецепторы - через белок G i , который ингибирует аденилатциклазу. Вместе с тем деление рецепторов на типы и подтипы зачастую определяется не механизмом действия, а случайным выбором или базируется на устоявшихся представлениях. Так, α 1 -, α 2 - и β- адренорецепторы различаются по реакции на лекарственные средства и по механизму передачи сигнала (активируют соответственно белки G i , G q и G s), хотя α- и β-адренорецепторы относятся к разным типам, а α 1 - и α 2 -адренорецепторы - к разным подтипам внутри одного типа. Изоформы α 1 -адренорецепторов - α 1А, α 1В и α 1D мало отличаются по своим биохимическим свойствам; тоже самое характерно и для изоформразных под-типов β-адренорецепторов (β 1 , β 2 и β 3).

    Различия между подтипами рецепторов используют для создания высокоизбирательных лекарственных средств, например препаратов, оказывающих разное действие на одну и ту же ткань благодаря связыванию с подтипами рецепторов, различающихся механизмами внутриклеточной передачи сигнала. Кроме того, лекарственные средства могут избирательно воздействовать на определенные клетки или ткани, экспрессирующие рецепторы того или иного подтипа. Чем больше избирательность лекарственных средств (по отношению к определенной ткани или по отношению к определенному эффекту), тем более благоприятно соотношение его пользы и нежелательных эффектов.

    С помощью молекулярно-генетических методов открыты не только разные изоформы рецепторов, но и гены, кодирующие новые, ранее не известные рецепторы. Многие из этих рецепторов уже отнесены к тому или иному известному классу, а их функция изучена с помощью соответствующих лигандов. Однако для некоторых рецепторов лиганды до сих пор не найдены.

    Открытие множества изоформ одного и того же рецептора, кодируемых разными генами (особенно если изоформы не различаются по механизмам внутриклеточной передачи сигнала и взаимодействуют с одними и теми же эндоген-ными лигандами) позволяет независимо регулировать экспрессию рецепторов в разных клетках в соответствии с потребностями организма в разные возрастные периоды.

    Действие лекарственных средств, не опосредованное рецепторами

    Не все лекарственные средства действуют через макромолекулярные структуры - рецепторы. Некоторые препараты взаимодействуют с небольшими молекулами или ионами, присутствующими в организме в норме либо при том или ином патологическом состоянии. Так, антациды нейтрализуют соляную кислоту в желудке. Месна (лекарственное средство, которое быстро выделяется почками и нейтрализует свободные радикалы) связывается с активными метаболитами некоторых противоопухолевых средств, уменьшая выраженность побочных реакций со стороны мочевых путей. Ряд биологически малоактивных веществ (например маннитол) можно вводить в количествах, достаточных для повышения осмолярности биологических жидкостей, и таким образом менять распределение внеклеточной и внутриклеточной жидкости. С помощью этих веществ можно усилить диурез, увеличить ОЦК, устранить отек головного мозга. Кроме того, их применяют в качестве слабительных.

    Некоторые лекарственные средства могут встраиваться в компоненты клетки и изменять их функции благодаря структурному сходству с входящими в состав этих компонентов веществ. Например, аналоги пуринов и пиримидинов встраиваются в нуклеиновые кислоты и используются в качестве противовирусных и противоопухолевых средств.


    А.П. Викторов "Клиническая фармакология"

    Подавляющее большинство лекарственных средств оказывает лечебное действие путем изменения деятельности физиологических систем клеток, которые вырабатывались у организма в процессе эволюции. Под влиянием лекарственного вещества в организме, как правило, не возникает новый тип деятельности клеток, лишь изменяется скорость протекания различных естественных процессов. Торможение или возбуждение физиологических процессов приводит к снижению или усилению соответствующих функций тканей организма.

    Лекарственные средства могут действовать на специфические рецепторы, ферменты, мембраны клеток или прямо взаимодействовать с веществами клеток. Подробно механизмы действия лекарственных веществ изучаются в курсе общей или экспериментальной фармакологии. Ниже мы приводим лишь некоторые примеры основных механизмов действия лекарственных средств.

    Действие на специфические рецепторы. Рецепторы - макромолекулярные структуры, избирательно чувствительные к определенным химическим соединениям. Взаимодействие химических веществ с рецептором приводит к возникновению биохимических и физиологических изменений в организме, которые выражаются в том или ином клиническом эффекте.

    Препараты, прямо возбуждающие или повышающие функциональную активность рецепторов, называют агонистами, а вещества, препятствующие действию специфических агонистов, - антагонистами. Антагонизм может быть конкурентным и неконкурентным. В первом случае лекарственное вещество конкурирует с естественным регулятором (медиатором) за места связывания в специфических рецепторах. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонистом, может быть устранена большими дозами вещества-агониста или естественного медиатора.

    Разнообразные рецепторы разделяют по чувствительности к естественным медиаторам и их антагонистам. Например, чувствительные к ацетилхолину рецепторы называют холинергическими, чувствительные к адреналину - адренергическими. По чувствительности к мускарину и никотину холинергические рецепторы подразделяются на мускариночувствительные (м-холинорецепторы) и никотиночувствительные (н-холинорецепторы). Н-холинорецепторы неоднородны. Установлено, что их отличие заключается в чувствительности к различным веществам. Выделяют н-холинорецепторы, находящиеся в ганглиях автономной нервной системы, и н-холинорецепторы поперечнополосатой мускулатуры. Известны различные подтипы адренергических рецепторов, обозначаемые греческими буквами α1,α 2, β1, β2.

    Выделяют также H1- и Н2-гистаминовые, допаминовые, серотониновые, опиоидные и другие рецепторы.

    Влияние на активность ферментов. Некоторые лекарственные средства повышают или угнетают активность специфических ферментов. Например, физостигмин и неостигмин снижают активность холинэстеразы, разрушающей ацетилхолин, и дают эффекты, характерные для возбуждения парасимпатической нервной системы. Ингибиторы моноаминоксидазы (ипразид, ниаламид), препятствующие разрушению адреналина, усиливают активность симпатической нервной системы. Фенобарбитал и зиксорин, повышая активность глюкуронилтрансферазы печени, снижают уровень билирубина в крови.

    Физико-химическое действие на мембраны клеток. Деятельность клеток нервной и мышечной систем зависит от потоков ионов, определяющих трансмембранный электрический потенциал. Некоторые лекарственные средства изменяют транспорт ионов.

    Так действуют антиаритмические, противосудорожные препараты, средства для общего наркоза.

    Прямое химическое взаимодействие. Лекарственные средства могут непосредственно взаимодействовать с небольшими молекулами или ионами внутри клеток. Например, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) прочно связывает ионы свинца. Принцип прямого химического взаимодействия лежит в основе применения многих антидотов при отравлениях химическими веществами. Другим примером может служить нейтрализация соляной кислоты антацидными средствами.


    • Похожие статьи

    Курсовая: Лингвистические ошибки в нормативно-правовых документах

    Курсовая: Лингвистические ошибки в нормативно-правовых документах "Ошибки словоупотребления"

    Сладкое варенье. Варенье на зиму. Подборка рецептов на заметку. Варенье из черной смородины без сахара

    Сладкое варенье. Варенье на зиму. Подборка рецептов на заметку. Варенье из черной смородины без сахара

    Простые котлетки из говяжьей печени

    Простые котлетки из говяжьей печени

    ×
    Close